Riziko zadržování moči u retigabinu

Epilepsie je jednou z nejčastějších neurologických poruch s prevalencí aktivního onemocnění mezi 0,3 a 1,8 % na základě celosvětových populačních studií (0,7 % v USA) využívajících přehledy lékařských záznamů. Tyto studie odhadují přibližně 1,4 milionu současných pacientů s epilepsií jen v USA. Účinná kontrola záchvatů často vyžaduje dlouhodobou expozici a dodržování různých AED. Navzdory nástupu mnoha nových AED za posledních 15 let přibližně 30 % pacientů s epilepsií nadále trpí opakovanými záchvaty kvůli nedostatečné účinnosti léčby a přerušení léčby kvůli nežádoucím vedlejším účinkům nebo špatné komplianci s léčbou. Proto zůstává neuspokojená potřeba léčby, která může snížit frekvenci a závažnost záchvatů, stejně jako zlepšení snášenlivosti a bezpečnosti AED.

V lednu 2010 přijala FDA žádost o nový lék (NDA) pro EZG pro doplňkovou léčbu epilepsie u dospělých s parciálními záchvaty. Vstup na americký trh se očekává v roce 2011. EZG je první otvírák draslíkových kanálů, který dosáhl pozdního stadia klinického vývoje pro léčbu epilepsie. Antikonvulzivní vlastnosti EZG jsou primárně zprostředkovány otevřením nebo aktivací neuronových napěťově řízených draslíkových kanálů. Účinnost a bezpečnost EZG jako součásti polyterapeutických režimů AED u dospělých s refrakterními parciálními záchvaty byla prokázána v jedné fázi II a dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III: RESTORE 1 a 2.

Ve studii fáze II bylo 399 pacientů randomizováno do čtyř léčebných ramen (placebo, 600, 900 a 1200 mg/den EZG). Medián změny od výchozí frekvence záchvatů byl 13,1 % ve skupině s placebem; pro srovnání byla střední změna 23,4 % pro 600 mg/den, 29,3 % pro 900 mg/den (p=0,0387) a 35,2 % pro 1200 mg/den (p=0,0024). RESTORE 1 byl proveden v USA a měl dvě ramena (placebo a 1200 mg/den EZG), zatímco RESTORE 2 byl prováděn hlavně v Evropě a Austrálii se třemi různými rameny (placebo, 600 a 900 mg/den EZG). Ve studii RESTORE 1 (n=301) bylo střední snížení frekvence záchvatů u pacientů užívajících 1200 mg/den EZG (n=151) 44 % ve srovnání s 18 % u uživatelů placeba (n=150; p<0,001). V RESTORE 2 bylo zjištěno významné snížení frekvence parciálních záchvatů u obou dávek EZG oproti placebu (p<0,001): 28 % pro 600 mg/den, 40 % pro 900 mg/den a 16 % pro placebo. Během těchto studií byl EZG obecně dobře tolerován; většina nežádoucích účinků (AE) byla mírná nebo středně závažná, přičemž AE související s centrálním nervovým systémem (CNS) (závratě, ospalost a únava) byly nejčastější. Mezi příhodami mimo CNS byl však u EZG pozorován zvýšený výskyt nežádoucích účinků souvisejících s močovým měchýřem, včetně UR, ve srovnání s placebem, primárně při dávce 1200 mg/den. Mezi pacienty ve větvích EZG ze všech studií (n=813) mělo UR 0,9 % ve srovnání s 0,5 % ve větvích s placebem (n=427). Navíc 5 % pacientů ve větvích EZG ve srovnání s 3 % pacientů ve větvích s placebem zaznamenalo močové symptomy, včetně dysurie, váhavosti moči a UR.

Existují obavy, že tyto AE mohou odrážet inhibici kontraktility močového měchýře sekundární k účinkům EZG na KCNQ (Kv7) napěťově řízené draslíkové kanály ve svalu detruzoru močového měchýře. Omezený počet pacientů vystavených EZG během studií však naznačuje, že riziko UR spojené s expozicí EZG bylo dosud špatně kvantifikováno.

Bude realizována postmarketingová studie sledování bezpečnosti využívající databázi nároků ze zdravotního pojištění v USA spolu s přehledem lékařských záznamů, aby se určilo riziko UR spojené s expozicí AED polyterapeutickým režimům obsahujícím EZG v reálném prostředí. Riziko UR u pacientů s epilepsií léčených polyterapií EZG AED bude porovnáno s rizikem u pacientů s epilepsií léčených polyterapií AED bez EZG. Kromě toho budou popsáni uživatelé polyterapie EZG i non-EZG AED z hlediska jejich demografických charakteristik, současného užívání AED, komorbidit, užívání léků potenciálně spojených s UR a zdravotních stavů predisponujících k UR. Sekundárně bude monitorováno a popsáno používání EZG mimo označení. Kromě toho bude stanoveno riziko UR u pacientů s epilepsií léčených monoterapií AED bez EZG.

Primárním cílem studie je kvantifikovat riziko UR spojené s expozicí polyterapii EZG AED v reálném prostředí. Specifické cíle zahrnují následující: 1) popsat pacienty, kteří dostávají EZG a non-EZG AED polyterapii z hlediska demografie, současného užívání AED, komorbidit/minulé anamnézy, užívání léků potenciálně spojených s UR a zdravotních stavů spojených s UR ; 2) k určení velikosti rizika a doby do nástupu UR spojeného s postmarketingovým používáním polyterapie EZG AED a ke stanovení přírůstkového rizika ve srovnání s použitím polyterapie bez EZG AED; a 3) určit, zda je riziko a čas do nástupu UR spojené s použitím v monoterapii bez EZG.