レチガビンによる尿閉のリスク

てんかんは最も一般的な神経疾患の 1 つであり、カルテ レビューを使用した世界中の人口ベースの研究 (米国では 0.7%) に基づく活動性疾患の有病率は 0.3 ～ 1.8% です。 これらの研究では、米国だけで約 140 万人の現在のてんかん患者が推定されています。 効果的な発作制御には、多くの場合、さまざまな AED への長期的な曝露とコンプライアンスが必要です。 過去 15 年間に多くの新しい AED が登場したにもかかわらず、てんかん患者の約 30% は、治療効果の欠如と、望ましくない副作用または治療コンプライアンスの悪さによる治療の中止により、発作の再発を経験し続けています。 したがって、発作の頻度と重症度を軽減し、AED の忍容性と安全性を向上させることができる治療に対する満たされていないニーズが残っています。

2010 年 1 月、FDA は、部分発作を伴う成人てんかんの補助療法として EZG の新薬承認申請 (NDA) を受理しました。 米国市場への参入は 2011 年までに予定されています。 EZG は、てんかん治療の臨床開発が後期段階に達した最初のカリウム チャネル オープナです。 EZG の抗けいれん特性は、主にニューロンの電位依存性カリウム チャネルを開くか活性化することによって媒介されます。 難治性部分発作を有する成人の多剤療法 AED レジメンの一部としての EZG の有効性と安全性は、1 つの第 II 相および 2 つの第 III 相二重盲検プラセボ対照試験、RESTORE 1 および 2 で実証されています。

第 II 相試験では、399 人の患者が 4 つの治療群 (プラセボ、600、900、および 1200 mg/日の EZG) に無作為に割り付けられました。 ベースラインの発作頻度からの変化の中央値は、プラセボ群で 13.1% でした。比較すると、変化の中央値は 600 mg/日で 23.4%、900 mg/日で 29.3% (p=0.0387)、1200 mg/日で 35.2% (p=0.0024) でした。 RESTORE 1 は米国で実施され、2 群 (プラセボおよび 1200 mg/日 EZG) で実施されました。一方、RESTORE 2 は主にヨーロッパとオーストラリアで 3 群 (プラセボ、600、および 900 mg/日 EZG) で実施されました。 RESTORE 1 (n=301) では、1200 mg/日の EZG を使用した患者 (n=151) の発作頻度の中央値の減少は 44% で、プラセボ使用者 (n=150; p<0.001) の 18% と比較されました。 RESTORE 2 では、部分発作頻度の有意な減少が EZG 用量とプラセボの両方で見られました (p<0.001): 600 mg/日で 28%、900 mg/日で 40%、プラセボで 16%。ほとんどの有害事象 (AE) は軽度または中等度であり、中枢神経系 (CNS) 関連の AE (めまい、傾眠、疲労) が最も一般的でした。 しかし、CNS 以外のイベントの中で、UR を含む膀胱関連の AE の発生率の増加が、主に 1200 mg/日の EZG でプラセボと比較して観察されました。 すべての試験の EZG 群 (n=813) の患者のうち、0.9% が UR を経験したのに対し、プラセボ群 (n=427) では 0.5% でした。 さらに、EZG 群の患者の 5% が、プラセボ群の患者の 3% と比較して、排尿障害、尿の躊躇、および UR を含む排尿症状を経験しました。

これらの AE は、膀胱の排尿筋における KCNQ (Kv7) 電位依存性カリウム チャネルに対する EZG の影響に続発する膀胱収縮の阻害を反映している可能性があるという懸念があります。 しかし、試験中にEZGに曝露された患者の数が限られていることは、EZGへの曝露に関連するURのリスクがこれまで十分に定量化されていなかったことを示唆しています.

米国の健康保険金請求データベースと医療記録のレビューを組み合わせた市販後の安全性調査研究が実施され、実世界の環境でEZGを含むAED多剤療法レジメンへの曝露に関連するURのリスクが決定されます。 EZG AED ポリセラピーで治療されたてんかん患者の UR のリスクは、非 EZG AED ポリセラピーで治療されたてんかん患者のリスクと比較されます。 さらに、EZG および非 EZG AED ポリセラピー ユーザーの両方について、人口統計学的特徴、AED の併用、併存疾患、UR に関連する可能性のある薬物の使用、および UR の素因となる病状について説明します。第二に、EZG の適応外使用が監視され、説明されます。 さらに、非EZG AED単剤療法で治療されたてんかん患者のURのリスクが決定されます。

この研究の主な目的は、現実世界の設定で EZG AED ポリセラピーへの曝露に関連する UR のリスクを定量化することです。 具体的な目的には以下が含まれます:1) EZG および非 EZG AED 多剤療法を受けている患者を、人口統計学、併用 AED 使用、併存疾患/過去の病歴、UR に関連する可能性のある薬物の使用、および UR に関連する病状に関して説明すること; 2) EZG AED ポリセラピーの市販後の使用に関連するリスクの大きさと UR の発症までの時間を決定し、非 EZG AED ポリセラピーの使用と比較した増分リスクを決定する。 3) 非 EZG 単剤療法の使用に関連する UR のリスクと発症までの時間。