C-type natriuretisk peptid og akondroplasi

Akondroplasi er den mest almindelige form for dværgvækst og er karakteriseret ved korte lemmer, hvor lår og overarme er de mest ramte. Achondroplasia er også forbundet med en indsnævring af foramen magnum og spinal stenose. Hypochondroplasia er en beslægtet, men mindre alvorlig form for dværgvækst, der ikke har de neurologiske problemer. Achondroplasi og hypochondroplasia er forårsaget af mutationer i fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3) genet, der forårsager konstitutiv aktivering af receptoren. FGFR-3 signalerer primært gennem MAP-kinase-vejen, som er overaktiveret i vækstplade-chondrocytter i achondroplasi. C-type natriuretisk peptid (CNP) er et hormon, der produceres og virker i vækstpladen som en potent positiv regulator af lineær vækst. CNP signalerer gennem natriuretisk peptidreceptor-B (NPR-B), hvilket genererer cGMP. Undersøgelser i mus viser, at aktivering af MAP-kinase-vejen hæmmer signalering gennem NPR-B. Derfor kan achondroplasi-fænotypen til dels skyldes inhibering af CNP-signalering. Omvendt hæmmer CNP-intracellulær signalering MAP-kinase-vejen, og CNP-analoger bliver undersøgt som en potentiel specifik terapi for achondroplasi. Formålet med dette projekt er at definere tilstanden af ​​CNP-systemet hos børn og voksne med achondroplasi eller hypochondroplasi. Vores hypoteser er 1) blodniveauer af CNP og dets aminoterminale propeptid (NTproCNP) er forhøjede, og blodniveauer af cGMP er reduceret hos børn med achondroplasi eller hypochondroplasi, på grund af hæmning af NPR-B; 2) CNP- og NTproCNP-niveauer er normale hos voksne med achondroplasi og hypochondroplasi på grund af deres mangel på vækstpladebrusk; og 3) som hos raske børn forudsiger NTproCNP-niveauer højdehastighed hos børn med achondroplasi eller hypochondroplasi. Disse hypoteser vil blive behandlet med to specifikke formål. Specifikt mål 1 er at bestemme plasmaniveauer af CNP, NTproCNP og cGMP hos børn og voksne med achondroplasi eller hypochondroplasia. Specifikt mål 2 er at bestemme, om NTproCNP-niveauer korrelerer med højdehastigheden hos børn med achondroplasi eller hypochondroplasi.

Undersøgelsen er en observationel, tværsnits-/delvist longitudinel undersøgelse af børn og voksne med achondroplasi eller hypochondroplasi. Børn vil blive set som en del af rutinemæssige klinikbesøg. Børn set mere end én gang i løbet af undersøgelsesperioden vil give longitudinelle data. Voksne personer med achondroplasi eller hypochondroplasia vil blive undersøgt en enkelt gang. Data indsamlet vil omfatte antropometri, information om neurologiske komplikationer af achondroplasi og blodniveauer af CNP, NTproCNP og cGMP. Vi forventer, at 100 forsøgspersoner vil blive rekrutteret, hvoraf omkring 20 vil blive studeret så mange som tre gange i løbet af undersøgelsen.

Ved at studere CNP-systemets potentielle rolle i achondroplasia og hypochondroplasia, vil vi ikke kun give yderligere indsigt i patofysiologien af ​​disse almindelige syndromer, vi vil også give større indsigt i reguleringen af ​​normal lineær vækst.