C-type natriuretisch peptide en achondroplasie

Achondroplasie is de meest voorkomende vorm van dwerggroei en wordt gekenmerkt door korte ledematen waarbij de dijen en bovenarmen het meest worden aangetast. Achondroplasie wordt ook geassocieerd met een vernauwing van het foramen magnum en spinale stenose. Hypochondroplasie is een verwante, maar minder ernstige vorm van dwerggroei die niet de neurologische problemen heeft. Achondroplasie en hypochondroplasie worden veroorzaakt door mutaties in het fibroblastgroeifactorreceptor-3 (FGFR-3)-gen dat constitutieve activering van de receptor veroorzaakt. FGFR-3 signaleert voornamelijk via de MAP-kinase-route, die overactief is in chondrocyten van de groeischijf bij achondroplasie. C-type natriuretisch peptide (CNP) is een hormoon dat wordt geproduceerd en werkt in de groeischijf als een krachtige positieve regulator van lineaire groei. CNP-signalen via natriuretische peptidereceptor-B (NPR-B), waardoor cGMP wordt gegenereerd. Studies bij muizen tonen aan dat activering van de MAP-kinaseroute de signalering door NPR-B remt. Daarom kan het fenotype van achondroplasie gedeeltelijk het gevolg zijn van remming van CNP-signalering. Omgekeerd remt CNP intracellulaire signalering de MAP-kinaseroute en worden CNP-analogen bestudeerd als een mogelijke specifieke therapie voor achondroplasie. Het doel van dit project is het bepalen van de toestand van het CNP-systeem bij kinderen en volwassenen met achondroplasie of hypochondroplasie. Onze hypothesen zijn 1) bloedspiegels van CNP en zijn aminoterminale propeptide (NTproCNP) zijn verhoogd en bloedspiegels van cGMP zijn verlaagd bij kinderen met achondroplasie of hypochondroplasie, als gevolg van remming van NPR-B; 2) CNP- en NTproCNP-spiegels zijn normaal bij volwassenen met achondroplasie en hypochondroplasie, vanwege hun gebrek aan kraakbeen van de groeischijf; en 3) net als bij gezonde kinderen voorspellen NTproCNP-niveaus de lengtesnelheid bij kinderen met achondroplasie of hypochondroplasie. Deze hypothesen zullen worden behandeld met twee specifieke doelstellingen. Specifiek doel 1 is het bepalen van plasmaspiegels van CNP, NTproCNP en cGMP bij kinderen en volwassenen met achondroplasie of hypochondroplasie. Specifiek doel 2 is om te bepalen of NTproCNP-niveaus correleren met de lengtesnelheid bij kinderen met achondroplasie of hypochondroplasie.

De studie is een observationele, cross-sectionele/gedeeltelijk longitudinale studie van kinderen en volwassenen met achondroplasie of hypochondroplasie. Kinderen zullen worden gezien als onderdeel van routinebezoeken aan de kliniek. Kinderen die tijdens de onderzoeksperiode meer dan eens zijn gezien, leveren longitudinale gegevens op. Volwassen proefpersonen met achondroplasie of hypochondroplasie worden eenmalig onderzocht. De verzamelde gegevens omvatten antropometrie, informatie over neurologische complicaties van achondroplasie en bloedspiegels van CNP, NTproCNP en cGMP. We verwachten dat er 100 proefpersonen zullen worden gerekruteerd, waarvan er ongeveer 20 in de loop van het onderzoek maar liefst drie keer zullen worden bestudeerd.

Door de potentiële rol van het CNP-systeem bij achondroplasie en hypochondroplasie te bestuderen, zullen we niet alleen meer inzicht verschaffen in de pathofysiologie van deze veelvoorkomende syndromen, maar zullen we ook meer inzicht verschaffen in de regulatie van normale lineaire groei.