C-type natriuretisk peptid og akondroplasi

Akondroplasi er den vanligste formen for dvergvekst og er preget av korte lemmer med lår og overarmer som er mest rammet. Akondroplasi er også assosiert med en innsnevring av foramen magnum og spinal stenose. Hypokondroplasi er en beslektet, men mindre alvorlig form for dvergvekst som ikke har de nevrologiske problemene. Achondroplasia og hypochondroplasia er forårsaket av mutasjoner i fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3) genet som forårsaker konstitutiv aktivering av reseptoren. FGFR-3 signaliserer primært gjennom MAP-kinaseveien, som er overaktivert i vekstplatekondrocytter i akondroplasi. C-type natriuretisk peptid (CNP) er et hormon som produseres og fungerer i vekstplaten som en potent positiv regulator av lineær vekst. CNP-signaler gjennom natriuretisk peptidreseptor-B (NPR-B), og genererer cGMP. Studier på mus viser at aktivering av MAP-kinaseveien hemmer signalering gjennom NPR-B. Derfor kan achondroplasia-fenotypen delvis skyldes hemming av CNP-signalering. Omvendt hemmer CNP intracellulær signalering MAP-kinaseveien og CNP-analoger blir studert som en potensiell spesifikk terapi for akondroplasi. Målet med dette prosjektet er å definere tilstanden til CNP-systemet hos barn og voksne med achondroplasia eller hypochondroplasia. Våre hypoteser er 1) blodnivåer av CNP og dets aminoterminale propeptid (NTproCNP) er forhøyet og blodnivåer av cGMP er redusert hos barn med akondroplasi eller hypokondroplasi, på grunn av hemming av NPR-B; 2) CNP- og NTproCNP-nivåer er normale hos voksne med achondroplasia og hypochondroplasia, på grunn av deres mangel på vekstplatebrusk; og 3) som hos friske barn, forutsier NTproCNP-nivåer høydehastighet hos barn med achondroplasia eller hypochondroplasia. Disse hypotesene vil bli behandlet med to spesifikke mål. Spesifikt mål 1 er å bestemme plasmanivåer av CNP, NTproCNP og cGMP hos barn og voksne med akondroplasi eller hypokondroplasi. Spesifikt mål 2 er å bestemme om NTproCNP-nivåer korrelerer med høydehastighet hos barn med akondroplasi eller hypokondroplasi.

Studien er en observasjons-, tverrsnitts-/delvis longitudinell studie av barn og voksne med akondroplasi eller hypokondroplasi. Barn vil bli sett på som en del av rutinemessige klinikkbesøk. Barn som sees mer enn én gang i løpet av studieperioden vil gi longitudinelle data. Voksne personer med akondroplasi eller hypokondroplasi vil bli studert en gang. Data som samles inn vil inkludere antropometri, informasjon om nevrologiske komplikasjoner av akondroplasi og blodnivåer av CNP, NTproCNP og cGMP. Vi regner med at 100 forsøkspersoner vil bli rekruttert, hvorav omtrent 20 blir studert så mange som tre ganger i løpet av studiet.

Ved å studere den potensielle rollen til CNP-systemet i achondroplasia og hypochondroplasia, vil vi ikke bare gi ytterligere innsikt i patofysiologien til disse vanlige syndromene, vi vil også gi større innsikt i reguleringen av normal lineær vekst.