Peptyd natriuretyczny typu C i achondroplazja

Achondroplazja jest najczęstszą formą karłowatości i charakteryzuje się krótkimi kończynami, przy czym najbardziej dotknięte są uda i ramiona. Achondroplazja jest również związana ze zwężeniem otworu wielkiego i zwężeniem kanału kręgowego. Hipochondroplazja jest pokrewną, ale mniej dotkliwą postacią karłowatości, która nie ma problemów neurologicznych. Achondroplazja i hipochondroplazja są spowodowane mutacjami w genie receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR-3), który powoduje konstytutywną aktywację receptora. FGFR-3 sygnalizuje głównie poprzez szlak kinazy MAP, który jest nadmiernie aktywowany w chondrocytach płytki wzrostowej w achondroplazji. Peptyd natriuretyczny typu C (CNP) to hormon, który jest wytwarzany i działa w płytce wzrostu jako silny pozytywny regulator wzrostu liniowego. Sygnały CNP przez receptor peptydu natriuretycznego B (NPR-B), generujący cGMP. Badania na myszach pokazują, że aktywacja szlaku kinazy MAP hamuje sygnalizację przez NPR-B. Stąd fenotyp achondroplazji może być częściowo spowodowany hamowaniem sygnalizacji CNP. I odwrotnie, wewnątrzkomórkowa sygnalizacja CNP hamuje szlak kinazy MAP, a analogi CNP są badane jako potencjalnie specyficzna terapia achondroplazji. Celem projektu jest określenie stanu układu CNP u dzieci i dorosłych z achondroplazją lub hipochondroplazją. Nasze hipotezy są następujące: 1) poziomy CNP i jego aminoterminalnego propeptydu (NTproCNP) we krwi są podwyższone, a poziomy cGMP we krwi są obniżone u dzieci z achondroplazją lub hipochondroplazją, z powodu hamowania NPR-B; 2) poziomy CNP i NTproCNP są prawidłowe u dorosłych z achondroplazją i hipochondroplazją, ze względu na brak chrząstki płytki wzrostowej; i 3) podobnie jak u zdrowych dzieci, poziomy NTproCNP przewidują szybkość wzrastania u dzieci z achondroplazją lub hipochondroplazją. Hipotezy te zostaną omówione w dwóch konkretnych celach. Celem szczegółowym 1 jest określenie poziomów CNP, NTproCNP i cGMP w osoczu u dzieci i dorosłych z achondroplazją lub hipochondroplazją. Celem szczegółowym 2 jest określenie, czy poziomy NTproCNP korelują z szybkością wzrastania u dzieci z achondroplazją lub hipochondroplazją.

Badanie jest obserwacyjnym, przekrojowym/częściowo podłużnym badaniem dzieci i dorosłych z achondroplazją lub hipochondroplazją. Dzieci będą przyjmowane w ramach rutynowych wizyt w poradni. Dzieci widziane więcej niż raz w okresie badania dostarczą danych podłużnych. Osoby dorosłe z achondroplazją lub hipochondroplazją będą badane jednorazowo. Zebrane dane będą obejmować dane antropometryczne, informacje na temat neurologicznych powikłań achondroplazji oraz poziomów CNP, NTproCNP i cGMP we krwi. Przewidujemy, że zostanie zrekrutowanych 100 osób, z czego około 20 będzie badanych aż trzy razy w trakcie badania.

Badając potencjalną rolę układu CNP w achondroplazji i hipochondroplazji, nie tylko zapewnimy dalszy wgląd w patofizjologię tych powszechnych zespołów, ale także zapewnimy lepszy wgląd w regulację normalnego wzrostu liniowego.