Natriuretisches Peptid vom C-Typ und Achondroplasie

Achondroplasie ist die häufigste Form des Zwergwuchses und zeichnet sich durch kurze Gliedmaßen aus, wobei die Oberschenkel und Oberarme am stärksten betroffen sind. Achondroplasie ist auch mit einer Verengung des Foramen magnum und einer Spinalkanalstenose verbunden. Hypochondroplasie ist eine verwandte, aber weniger schwere Form des Zwergwuchses, die nicht die neurologischen Probleme hat. Achondroplasie und Hypochondroplasie werden durch Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (FGFR-3)-Gen verursacht, das eine konstitutive Aktivierung des Rezeptors bewirkt. FGFR-3 signalisiert hauptsächlich über den MAP-Kinase-Weg, der in Chondrozyten der Wachstumsplatte bei Achondroplasie überaktiviert ist. Natriuretisches Peptid vom C-Typ (CNP) ist ein Hormon, das in der Wachstumsfuge produziert wird und als starker positiver Regulator des linearen Wachstums wirkt. CNP-Signale durch den natriuretischen Peptidrezeptor-B (NPR-B), wodurch cGMP erzeugt wird. Studien an Mäusen zeigen, dass die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs die Signalübertragung durch NPR-B hemmt. Daher kann der Achondroplasie-Phänotyp teilweise auf die Hemmung der CNP-Signalgebung zurückzuführen sein. Umgekehrt hemmt die intrazelluläre CNP-Signalgebung den MAP-Kinase-Weg, und CNP-Analoga werden als potenzielle spezifische Therapie für Achondroplasie untersucht. Das Ziel dieses Projekts ist es, den Zustand des CNP-Systems bei Kindern und Erwachsenen mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie zu definieren. Unsere Hypothesen sind 1) Blutspiegel von CNP und seinem aminoterminalen Propeptid (NTproCNP) sind erhöht und Blutspiegel von cGMP sind bei Kindern mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie aufgrund der Hemmung von NPR-B verringert; 2) CNP- und NTproCNP-Spiegel sind bei Erwachsenen mit Achondroplasie und Hypochondroplasie aufgrund ihres Mangels an Wachstumsplattenknorpel normal; und 3) wie bei gesunden Kindern sagen NTproCNP-Spiegel die Höhengeschwindigkeit bei Kindern mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie voraus. Diese Hypothesen werden mit zwei spezifischen Zielen behandelt. Spezifisches Ziel 1 ist die Bestimmung der Plasmaspiegel von CNP, NTproCNP und cGMP bei Kindern und Erwachsenen mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie. Spezifisches Ziel 2 ist die Bestimmung, ob die NTproCNP-Spiegel mit der Höhengeschwindigkeit bei Kindern mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie korrelieren.

Die Studie ist eine beobachtende Querschnitts-/teilweise Längsschnittstudie von Kindern und Erwachsenen mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie. Die Kinder werden im Rahmen der routinemäßigen Klinikbesuche untersucht. Kinder, die während des Studienzeitraums mehr als einmal gesehen wurden, liefern Längsschnittdaten. Erwachsene Probanden mit Achondroplasie oder Hypochondroplasie werden einmalig untersucht. Die gesammelten Daten umfassen Anthropometrie, Informationen über neurologische Komplikationen der Achondroplasie und Blutspiegel von CNP, NTproCNP und cGMP. Wir gehen davon aus, dass 100 Probanden rekrutiert werden, von denen etwa 20 im Laufe der Studie bis zu dreimal untersucht werden.

Durch die Untersuchung der potenziellen Rolle des CNP-Systems bei Achondroplasie und Hypochondroplasie werden wir nicht nur weitere Einblicke in die Pathophysiologie dieser häufigen Syndrome geben, sondern auch einen besseren Einblick in die Regulierung des normalen linearen Wachstums.