C-tyypin natriureettinen peptidi ja achondroplasia

Achondroplasia on kääpiökasvun yleisin muoto, ja sille on ominaista lyhyet raajat, joista eniten kärsivät reidet ja olkavarret. Achondroplasiaan liittyy myös foramen magnumin kaventuminen ja selkäytimen ahtauma. Hypokondroplasia on samankaltainen, mutta vähemmän vakava kääpiön muoto, jolla ei ole neurologisia ongelmia. Achondroplasia ja hypokondroplasia johtuvat mutaatioista fibroblastikasvutekijäreseptori-3 (FGFR-3) -geenissä, joka aiheuttaa reseptorin konstitutiivisen aktivoitumisen. FGFR-3 signaloi ensisijaisesti MAP-kinaasireitin kautta, joka yliaktivoituu kasvulevyn kondrosyyteissä achondroplasiassa. C-tyypin natriureettinen peptidi (CNP) on hormoni, jota tuotetaan ja joka toimii kasvulevyssä voimakkaana lineaarisen kasvun positiivisena säätelijänä. CNP signaalit natriureettisen peptidireseptori-B:n (NPR-B) kautta muodostaen cGMP:tä. Hiirillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että MAP-kinaasireitin aktivointi estää NPR-B:n kautta tapahtuvaa signalointia. Siten achondroplasia-fenotyyppi voi johtua osittain CNP-signaloinnin estämisestä. Sitä vastoin solunsisäinen CNP-signalointi estää MAP-kinaasireittiä ja CNP-analogeja tutkitaan mahdollisena spesifisenä achondroplasian hoitona. Tämän projektin tavoitteena on määrittää CNP-järjestelmän tila lapsilla ja aikuisilla, joilla on achondroplasia tai hypokondroplasia. Hypoteesimme ovat 1) CNP:n ja sen aminoterminaalisen propeptidin (NTproCNP) tasot veressä ovat kohonneet ja cGMP:n tasot veressä ovat alentuneet lapsilla, joilla on achondroplasia tai hypokondroplasia, johtuen NPR-B:n estämisestä; 2) CNP- ja NTproCNP-tasot ovat normaaleja aikuisilla, joilla on achondroplasia ja hypokondroplasia, koska heiltä puuttuu kasvulevyrusto; ja 3) kuten terveillä lapsilla, NTproCNP-tasot ennustavat pituuden nopeuden lapsilla, joilla on achondroplasia tai hypokondroplasia. Näitä hypoteeseja käsitellään kahdella erityisellä tavoitteella. Erityinen tavoite 1 on määrittää plasman CNP-, NTproCNP- ja cGMP-tasot lapsilla ja aikuisilla, joilla on achondroplasia tai hypokondroplasia. Erityinen tavoite 2 on määrittää, korreloivatko NTproCNP-tasot pituuden nopeuden kanssa lapsilla, joilla on achondroplasia tai hypokondroplasia.

Tutkimus on havainnollinen, poikkileikkaus/osittain pitkittäistutkimus lapsista ja aikuisista, joilla on achondroplasia tai hypokondroplasia. Lapset nähdään osana rutiininomaisia ​​klinikkakäyntejä. Useammin kuin kerran tutkimusjakson aikana nähdyt lapset antavat pitkittäistietoja. Akondroplasiaa tai hypokondroplasiaa sairastavia aikuisia tutkitaan kerran. Kerätyt tiedot sisältävät antropometrisiä tietoja, tietoja achondroplasian neurologisista komplikaatioista sekä CNP-, NTproCNP- ja cGMP-tasoja veressä. Odotamme rekrytoivan 100 koehenkilöä, joista noin 20 tutkitaan jopa kolme kertaa tutkimuksen aikana.

Tutkimalla CNP-järjestelmän mahdollista roolia achondroplasiassa ja hypokondroplasiassa, annamme lisätietoa näiden yleisten oireyhtymien patofysiologiasta, annamme myös paremman käsityksen normaalin lineaarisen kasvun säätelystä.