Натрийуретический пептид С-типа и ахондроплазия

Ахондроплазия является наиболее распространенной формой карликовости и характеризуется короткими конечностями, при этом больше всего страдают бедра и плечи. Ахондроплазия также связана с сужением большого затылочного отверстия и спинальным стенозом. Гипохондроплазия является родственной, но менее тяжелой формой карликовости, которая не вызывает неврологических проблем. Ахондроплазия и гипохондроплазия вызываются мутациями в гене рецептора фактора роста фибробластов-3 (FGFR-3), которые вызывают конститутивную активацию рецептора. Сигналы FGFR-3 в основном осуществляются через MAP-киназный путь, который сверхактивирован в хондроцитах пластинки роста при ахондроплазии. Натрийуретический пептид С-типа (CNP) представляет собой гормон, который вырабатывается и действует в пластинке роста как мощный позитивный регулятор линейного роста. CNP передает сигналы через рецептор натрийуретического пептида-B (NPR-B), генерируя цГМФ. Исследования на мышах показывают, что активация пути киназы MAP ингибирует передачу сигналов через NPR-B. Следовательно, фенотип ахондроплазии может быть частично обусловлен ингибированием передачи сигналов CNP. И наоборот, внутриклеточная передача сигналов CNP ингибирует путь киназы MAP, и аналоги CNP изучаются в качестве потенциальной специфической терапии ахондроплазии. Целью данного проекта является определение состояния системы CNP у детей и взрослых с ахондроплазией или гипохондроплазией. Наши гипотезы таковы: 1) уровни в крови CNP и его аминотерминального пропептида (NTproCNP) повышены, а уровни цГМФ в крови снижены у детей с ахондроплазией или гипохондроплазией из-за ингибирования NPR-B; 2) уровни CNP и NTproCNP в норме у взрослых с ахондроплазией и гипохондроплазией из-за отсутствия у них хрящей пластинки роста; и 3) как и у здоровых детей, уровни NTproCNP предсказывают скорость роста у детей с ахондроплазией или гипохондроплазией. Эти гипотезы будут рассмотрены с двумя конкретными целями. Конкретной целью 1 является определение уровней CNP, NTproCNP и цГМФ в плазме у детей и взрослых с ахондроплазией или гипохондроплазией. Конкретная цель 2 состоит в том, чтобы определить, коррелируют ли уровни NTproCNP со скоростью роста у детей с ахондроплазией или гипохондроплазией.

Исследование представляет собой обсервационное перекрестное/частично лонгитюдное исследование детей и взрослых с ахондроплазией или гипохондроплазией. Осмотр детей будет проводиться в рамках обычных посещений клиники. Дети, которых видели более одного раза в течение периода исследования, предоставят лонгитюдные данные. Взрослые субъекты с ахондроплазией или гипохондроплазией будут исследованы один раз. Собранные данные будут включать антропометрические данные, информацию о неврологических осложнениях ахондроплазии и уровни в крови CNP, NTproCNP и cGMP. Мы ожидаем, что будет набрано 100 испытуемых, причем около 20 из них будут изучены до трех раз в ходе исследования.

Изучая потенциальную роль системы CNP в ахондроплазии и гипохондроплазии, мы не только обеспечим более глубокое понимание патофизиологии этих распространенных синдромов, но также обеспечим более глубокое понимание регуляции нормального линейного роста.