Peptide natriuretico di tipo C e acondroplasia

L'acondroplasia è la forma più comune di nanismo ed è caratterizzata da arti corti con le cosce e la parte superiore delle braccia che sono le più colpite. L'acondroplasia è anche associata a restringimento del forame magno e stenosi spinale. L'ipocondroplasia è una forma correlata, ma meno grave, di nanismo che non presenta problemi neurologici. L'acondroplasia e l'ipocondroplasia sono causate da mutazioni nel gene del recettore-3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR-3) che provoca l'attivazione costitutiva del recettore. L'FGFR-3 segnala principalmente attraverso la via della chinasi MAP, che è iperattivata nei condrociti della piastra di crescita nell'acondroplasia. Il peptide natriuretico di tipo C (CNP) è un ormone che viene prodotto e agisce nella cartilagine di crescita come un potente regolatore positivo della crescita lineare. Segnali CNP attraverso il recettore-B del peptide natriuretico (NPR-B), generando cGMP. Gli studi sui topi mostrano che l'attivazione della via della chinasi MAP inibisce la segnalazione attraverso NPR-B. Quindi il fenotipo dell'acondroplasia può essere dovuto in parte all'inibizione della segnalazione CNP. Al contrario, la segnalazione intracellulare del CNP inibisce la via della chinasi MAP e gli analoghi del CNP vengono studiati come potenziale terapia specifica per l'acondroplasia. L'obiettivo di questo progetto è definire lo stato del sistema CNP in bambini e adulti con acondroplasia o ipocondroplasia. Le nostre ipotesi sono 1) i livelli ematici di CNP e del suo propeptide aminoterminale (NTproCNP) sono elevati e i livelli ematici di cGMP sono ridotti nei bambini con acondroplasia o ipocondroplasia, a causa dell'inibizione di NPR-B; 2) i livelli di CNP e NTproCNP sono normali negli adulti con acondroplasia e ipocondroplasia, a causa della loro mancanza di cartilagine del piatto di accrescimento; e 3) come nei bambini sani, i livelli di NTproCNP predicono la velocità dell'altezza nei bambini con acondroplasia o ipocondroplasia. Queste ipotesi saranno affrontate con due obiettivi specifici. Obiettivo specifico 1 è determinare i livelli plasmatici di CNP, NTproCNP e cGMP in bambini e adulti con acondroplasia o ipocondroplasia. L'obiettivo specifico 2 è determinare se i livelli di NTproCNP sono correlati alla velocità dell'altezza nei bambini con acondroplasia o ipocondroplasia.

Lo studio è uno studio osservazionale, trasversale/parzialmente longitudinale di bambini e adulti con acondroplasia o ipocondroplasia. I bambini saranno visti come parte delle visite cliniche di routine. I bambini visti più di una volta durante il periodo di studio forniranno dati longitudinali. I soggetti adulti con acondroplasia o ipocondroplasia saranno studiati una sola volta. I dati raccolti includeranno dati antropometrici, informazioni sulle complicanze neurologiche dell'acondroplasia e livelli ematici di CNP, NTproCNP e cGMP. Prevediamo che verranno reclutati 100 soggetti, di cui circa 20 studiati fino a tre volte durante il corso dello studio.

Studiando il ruolo potenziale del sistema CNP nell'acondroplasia e nell'ipocondroplasia, non solo forniremo ulteriori informazioni sulla patofisiologia di queste sindromi comuni, ma forniremo anche maggiori informazioni sulla regolazione della normale crescita lineare.