C-typ natriuretisk peptid och akondroplasi

Akondroplasi är den vanligaste formen av dvärgväxt och kännetecknas av korta lemmar där låren och överarmarna är mest drabbade. Akondroplasi är också förknippat med en förträngning av foramen magnum och spinal stenos. Hypokondroplasi är en besläktad men mindre allvarlig form av dvärgväxt som inte har de neurologiska problemen. Akondroplasi och hypokondroplasi orsakas av mutationer i genen för fibroblasttillväxtfaktorreceptor-3 (FGFR-3) som orsakar konstitutiv aktivering av receptorn. FGFR-3 signalerar primärt genom MAP-kinasvägen, som är överaktiverad i kondrocyter i tillväxtplattan vid akondroplasi. C-typ natriuretisk peptid (CNP) är ett hormon som produceras och verkar i tillväxtplattan som en potent positiv regulator av linjär tillväxt. CNP signalerar genom natriuretisk peptidreceptor-B (NPR-B), vilket genererar cGMP. Studier på möss visar att aktivering av MAP-kinasvägen hämmar signalering genom NPR-B. Följaktligen kan akondroplasi-fenotypen delvis bero på hämning av CNP-signalering. Omvänt hämmar intracellulär CNP-signalering MAP-kinasvägen och CNP-analoger studeras som en potentiell specifik terapi för akondroplasi. Målet med detta projekt är att definiera tillståndet för CNP-systemet hos barn och vuxna med akondroplasi eller hypokondroplasi. Våra hypoteser är 1) blodnivåerna av CNP och dess aminoterminala propeptid (NTproCNP) är förhöjda och blodnivåerna av cGMP är reducerade hos barn med akondroplasi eller hypokondroplasi, på grund av hämning av NPR-B; 2) CNP- och NTproCNP-nivåer är normala hos vuxna med akondroplasi och hypokondroplasi, på grund av deras brist på brosk i tillväxtplattan; och 3) som hos friska barn förutsäger NTproCNP-nivåer höjdhastighet hos barn med akondroplasi eller hypokondroplasi. Dessa hypoteser kommer att behandlas med två specifika syften. Specifikt mål 1 är att bestämma plasmanivåer av CNP, NTproCNP och cGMP hos barn och vuxna med akondroplasi eller hypokondroplasi. Specifikt syfte 2 är att fastställa om NTproCNP-nivåer korrelerar med höjdhastighet hos barn med akondroplasi eller hypokondroplasi.

Studien är en observationell, tvärsnitts-/delvis longitudinell studie av barn och vuxna med akondroplasi eller hypokondroplasi. Barn kommer att ses som en del av rutinmässiga klinikbesök. Barn som ses mer än en gång under studieperioden kommer att tillhandahålla longitudinella data. Vuxna försökspersoner med akondroplasi eller hypokondroplasi kommer att studeras en gång. Data som samlas in kommer att omfatta antropometri, information om neurologiska komplikationer av akondroplasi och blodnivåer av CNP, NTproCNP och cGMP. Vi räknar med att 100 försökspersoner kommer att rekryteras, varav cirka 20 studeras så många som tre gånger under studiens gång.

Genom att studera CNP-systemets potentiella roll vid akondroplasi och hypokondroplasi kommer vi inte bara att ge ytterligare insikt i patofysiologin för dessa vanliga syndrom, vi kommer också att ge större insikt i regleringen av normal linjär tillväxt.