Irinotecan i kombination med cisplatin hos pædiatriske patienter med ugunstig prognose Gliomer

Tumorer i hjernen og i centralnervesystemet (CNS) er de mest almindelige solide tumorer hos børn. Blandt disse er gliomer de hyppigste, selvom dette udtryk dækker over forskellige histologiske undertyper, hvor den hyppigste er astrocytom. Det er dog sjældne sygdomme med lav prævalens.

Dødeligheden af ​​pædiatrisk CNS-kræft er ikke faldet i samme forhold som andre tumorer hos børn. Højgradige gliomer har en ugunstig prognose med få terapeutiske muligheder. Den objektive responsrate (ORR) af disse tumorer på kemoterapi varierer fra 11 % til 27 %, i de bedste tilfælde. Tilbagefaldende højgradige gliomer og iboende hjernestammetumorer har et ensartet dødeligt udfald på trods af alle de testede behandlinger. Behandling af voksne med de novo glioblastom efter kirurgisk resektion er lokal strålebehandling samtidig med temozolomid. Denne tilgang til børn er stadig under klinisk vurdering. I tilfælde af lavgradige astrocytomer er indikationen for adjuverende terapi begrænset til patienter med uoperable tumorer, der også forårsager en neurologisk læsion. Selvom de er langsomt voksende tumorer, kan de forårsage alvorlig sygelighed og er livstruende. Strålebehandling har kendte bivirkninger på nervesystemet hos børn. Kemoterapi bruges til at forsinke eller undgå strålebehandling hos disse patienter.

De fleste af de radiologiske undersøgelser, der evaluerer behandlingsrespons af gliomer, fokuserer på måling af læsionens område. Men i dag kan nye billeddannelsesstrategier og funktionelle tests som PET anvendes. Optagelsen af ​​11C methioninsporeren i tumorvæv er mere selektiv end glucose og giver en god afgrænsning til evaluering af disse tumorer.

Der er få undersøgelser af de molekylære og genetiske egenskaber ved gliomer hos børn. Hos voksne er det blevet rapporteret, at mikrosatellit-ustabilitet er en forudsigelig faktor for tumorresponsen på irinotecan, fordi defekten i DNA-reparationsproteinerne resulterer i en større følsomhed over for lægemidlet. Ydermere viser 30-40% af de højgradige astrocytomer hos voksne MGMT-promotormethylering, og som følge heraf er de methylerede tumorer mere følsomme over for virkningen af ​​alkylerende lægemidler. På grund af manglen på pædiatriske undersøgelser af MGMT-promotormethylering og på mikrosatellitter kan spørgsmålet om, hvorvidt deres bestemmelse har samme betydning som ved højgradigt gliom hos voksne, ikke besvares.

Irinotecan er et prodrug af camptothecin-familien. Fase I og fase II kliniske forsøg med irinotecan hos pædiatriske patienter med forskellige neoplasier viser, at irinotecan tolereres godt. Den ugentlige administration af irinotecan og cisplatin i fase I-studier viste, at behandlingen tolereres godt, og den opnåede dosis var 65 mg/m2 irinotecan ugentligt sammen med cisplatin 30 mg/m2 ugentligt.

Interessen for kombinationen cisplatin/irinotecan i hjernetumorer motiverede et tidligere pilotstudie på vores hospital med opmuntrende resultater. Denne erfaring har sammen med behovet for nye strategier for højrisiko pædiatriske gliomer motiveret gennemførelsen af ​​denne undersøgelse.

Virkningen af ​​denne undersøgelse, hvis behandlingen viser sig at være effektiv, vil være meget signifikant i betragtning af gliomernes dårlige respons på den hidtil anvendte adjuverende behandling. Pædiatriske gliomer er af lav forekomst og kan betragtes som "forældreløse" sygdomme og derfor lavt prioriteret med hensyn til finansiering. På grund af deres ugunstige prognose har disse sygdomme imidlertid høje kliniske og sociale konsekvenser, især højgradige gliomer og højrisiko lavgradige gliomer, med mindre dødelighed, men en høj forekomst af følgesygdomme.

Andre oplysninger, der er relevante for undersøgelsen

Fase II, enkeltarms, åbent studie, udført på én institution, på kombinationen af ​​to markedsførte lægemidler (irinotecan og cisplatin) i en ny terapeutisk indikation.

Patienterne vil hver uge modtage en 30 mg/m2 dosis cisplatin og en 65 mg/m2 dosis af irinotecan (én cyklus), op til i alt 16 cyklusser.

Efter 8 behandlingscyklusser vil Cohort 1 (nyligt diagnosticeret højgradigt gliom) og Cohort 3 (intrinsisk hjernestammetumor) patienter blive evalueret for behandlingsrespons, og hvis der er sygdomsprogression vil de blive trukket ud af forsøget og vil modtage konventionel behandling med strålebehandling sammen med temozolomid (Stupp 2005). Patienter med sygdomsprogression på et hvilket som helst tidspunkt under forsøget vil også blive trukket tilbage. Patienter, der reagerer, vil fortsætte, indtil de afslutter de 16 cyklusser af irinotecan og cisplatin, hvorefter de vil fortsætte med konventionel behandling. Kohorte 2 (tilbagevendende højgradigt gliom) og kohorte 4 (højrisiko lavgradigt gliom) patienter vil også blive evalueret efter 8 cyklusser, og hvis der er sygdomsprogression vil de blive trukket tilbage fra forsøget, hvis ikke vil de fuldføre de fulde 16 cyklusser.