Irinotecan in combinazione con cisplatino in pazienti pediatrici con gliomi a prognosi sfavorevole

I tumori del cervello e del sistema nervoso centrale (SNC) sono i tumori solidi più comuni nei bambini. Tra questi, i gliomi sono i più frequenti, anche se questo termine copre diversi sottotipi istologici, il più frequente dei quali è l'astrocitoma. Tuttavia, sono malattie rare a bassa prevalenza.

Il tasso di mortalità del cancro pediatrico del SNC non è diminuito nella stessa proporzione di altri tumori nei bambini. I gliomi di alto grado hanno una prognosi sfavorevole con poche opzioni terapeutiche. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) di questi tumori alla chemioterapia varia dall'11% al 27%, nel migliore dei casi. I gliomi recidivanti di alto grado e i tumori intrinseci del tronco encefalico hanno un esito uniformemente fatale nonostante tutti i trattamenti testati. Il trattamento degli adulti con glioblastoma de novo dopo resezione chirurgica è la radioterapia locale in concomitanza con temozolomide. Questo approccio nei bambini è ancora in fase di valutazione clinica. Nel caso di astrocitomi di basso grado, l'indicazione alla terapia adiuvante è limitata ai pazienti con tumori non resecabili che causano anche una lesione neurologica. Sebbene siano tumori a crescita lenta, possono causare grave morbilità e sono potenzialmente letali. La radioterapia ha effetti collaterali noti sul sistema nervoso nei bambini. La chemioterapia viene utilizzata per ritardare o evitare la radioterapia in questi pazienti.

La maggior parte degli studi radiologici che valutano la risposta al trattamento dei gliomi si concentrano sulla misurazione dell'area della lesione. Tuttavia, oggigiorno è possibile applicare nuove strategie di imaging e test funzionali come il PET. L'assorbimento del tracciante metionina 11C nel tessuto tumorale è più selettivo di quello del glucosio e fornisce una buona delineazione per la valutazione di questi tumori.

Esistono pochi studi sulle caratteristiche molecolari e genetiche dei gliomi nei bambini. Negli adulti, è stato riportato che l'instabilità dei microsatelliti è un fattore predittivo della risposta del tumore all'irinotecan, poiché il difetto nelle proteine ​​di riparazione del DNA si traduce in una maggiore sensibilità al farmaco. Inoltre, negli adulti, il 30-40% degli astrocitomi ad alto grado mostra la metilazione del promotore MGMT e di conseguenza i tumori metilati sono più sensibili all'effetto dei farmaci alchilanti. A causa della mancanza di studi pediatrici sulla metilazione del promotore MGMT e sui microsatelliti, non è possibile rispondere alla domanda se la loro determinazione abbia la stessa importanza del glioma ad alto grado negli adulti.

L'irinotecan è un profarmaco della famiglia delle camptotecine. Gli studi clinici di Fase I e Fase II che utilizzano irinotecan in pazienti pediatrici con diverse neoplasie dimostrano che irinotecan è ben tollerato. La somministrazione settimanale di irinotecan e cisplatino negli studi di fase I ha mostrato che il trattamento è ben tollerato e la dose raggiunta è stata di 65 mg/m2 di irinotecan settimanalmente insieme a cisplatino 30 mg/m2 settimanali.

L'interesse per la combinazione cisplatino/irinotecan nei tumori cerebrali ha motivato un precedente studio pilota presso il nostro ospedale, con risultati incoraggianti. Questa esperienza, insieme alla necessità di nuove strategie per i gliomi pediatrici ad alto rischio, ha motivato la conduzione di questo studio.

L'impatto di questo studio, se il trattamento si dimostrerà efficace, sarà altamente significativo, data la scarsa risposta dei gliomi al trattamento adiuvante utilizzato finora. I gliomi pediatrici sono a bassa incidenza e possono essere considerati malattie "orfane", e quindi a bassa priorità per quanto riguarda i finanziamenti. Tuttavia, a causa della loro prognosi sfavorevole, queste malattie hanno elevate ripercussioni cliniche e sociali, in particolare gliomi ad alto grado e gliomi a basso grado ad alto rischio, con minore mortalità ma un'elevata incidenza di sequele.

Altre informazioni rilevanti per lo studio

Studio di fase II, braccio singolo, in aperto, condotto presso un istituto, sulla combinazione di due farmaci commercializzati (irinotecan e cisplatino) in una nuova indicazione terapeutica.

I pazienti riceveranno settimanalmente una dose di 30 mg/m2 di cisplatino e una dose di 65 mg/m2 di irinotecan (un ciclo), fino a un totale di 16 cicli.

Dopo 8 cicli di trattamento, i pazienti della coorte 1 (glioma di alto grado diagnosticato di recente) e della coorte 3 (tumore intrinseco del tronco encefalico) saranno valutati per la risposta al trattamento e, in caso di progressione della malattia, verranno ritirati dalla sperimentazione e riceveranno un trattamento convenzionale con radioterapia insieme a temozolomide (Stupp 2005). Saranno ritirati anche i pazienti con progressione della malattia in qualsiasi momento durante lo studio. I pazienti che rispondono continueranno fino al completamento dei 16 cicli di irinotecan e cisplatino al termine dei quali continueranno con la terapia convenzionale. Anche i pazienti della coorte 2 (glioma ricorrente di alto grado) e della coorte 4 (glioma di basso grado ad alto rischio) saranno valutati dopo 8 cicli e se c'è progressione della malattia verranno ritirati dallo studio, in caso contrario completeranno l'intero 16 cicli.