Irinotecan in combinatie met cisplatine bij pediatrische patiënten met een ongunstige prognose Gliomen

Tumoren van de hersenen en van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn de meest voorkomende solide tumoren bij kinderen. Hiervan zijn gliomen de meest voorkomende, hoewel deze term verschillende histologische subtypen dekt, waarvan astrocytoom het meest voorkomt. Het zijn echter zeldzame ziekten met een lage prevalentie.

Het sterftecijfer van CZS-kanker bij kinderen is niet in dezelfde mate afgenomen als bij andere tumoren bij kinderen. Hooggradige gliomen hebben een ongunstige prognose met weinig therapeutische opties. Het objectieve responspercentage (ORR) van deze tumoren op chemotherapie varieert in de beste gevallen van 11% tot 27%. Recidiverende hooggradige gliomen en intrinsieke hersenstamtumoren hebben ondanks alle geteste behandelingen een uniform fatale afloop. De behandeling van volwassenen met de novo glioblastoom na chirurgische resectie is lokale radiotherapie gelijktijdig met temozolomide. Deze aanpak bij kinderen wordt nog klinisch beoordeeld. Bij laaggradige astrocytomen is de indicatie voor adjuvante therapie beperkt tot patiënten met inoperabele tumoren die ook een neurologische laesie veroorzaken. Hoewel het langzaam groeiende tumoren zijn, kunnen ze ernstige morbiditeit veroorzaken en zijn ze levensbedreigend. Radiotherapie heeft bekende bijwerkingen op het zenuwstelsel bij kinderen. Chemotherapie wordt gebruikt om radiotherapie bij deze patiënten uit te stellen of te voorkomen.

De meeste radiologische onderzoeken die de behandelingsrespons van gliomen evalueren, richten zich op het meten van het gebied van de laesie. Tegenwoordig kunnen echter nieuwe beeldvormende strategieën en functionele tests zoals PET worden toegepast. De opname van de 11C-methioninetracer in tumorweefsel is selectiever dan die van glucose en biedt een goede afbakening voor de evaluatie van deze tumoren.

Er zijn weinig studies over de moleculaire en genetische kenmerken van gliomen bij kinderen. Bij volwassenen is gemeld dat microsatellietinstabiliteit een voorspellende factor is voor de tumorrespons op irinotecan, omdat het defect in de DNA-reparatie-eiwitten resulteert in een grotere gevoeligheid voor het geneesmiddel. Bovendien vertoont 30-40% van de hooggradige astrocytomen bij volwassenen MGMT-promotormethylering en als gevolg daarvan zijn de gemethyleerde tumoren gevoeliger voor het effect van alkylerende geneesmiddelen. Vanwege het ontbreken van pediatrische studies over MGMT-promotermethylering en over microsatellieten kan de vraag of hun bepaling hetzelfde belang heeft als bij hooggradig glioom bij volwassenen niet worden beantwoord.

Irinotecan is een prodrug van de camptothecinefamilie. Klinische fase I- en fase II-onderzoeken met irinotecan bij pediatrische patiënten met verschillende neoplasieën tonen aan dat irinotecan goed wordt verdragen. De wekelijkse toediening van irinotecan en cisplatine in fase I-onderzoeken toonde aan dat de behandeling goed werd verdragen en de bereikte dosis was 65 mg/m2 van irinotecan wekelijks samen met cisplatine 30 mg/m2 wekelijks.

De interesse in de cisplatine/irinotecan-combinatie bij hersentumoren motiveerde een eerdere pilotstudie in ons ziekenhuis, met bemoedigende resultaten. Deze ervaring, samen met de behoefte aan nieuwe strategieën voor gliomen bij kinderen met een hoog risico, heeft de uitvoering van dit onderzoek gemotiveerd.

De impact van deze studie, als de behandeling effectief blijkt te zijn, zal zeer significant zijn, gezien de slechte respons van gliomen op de tot nu toe gebruikte adjuvante behandeling. Pediatrische gliomen komen weinig voor en kunnen worden beschouwd als "weesziekten", en hebben daarom een ​​lage prioriteit wat betreft financiering. Vanwege hun ongunstige prognose hebben deze ziekten echter grote klinische en sociale gevolgen, vooral hooggradige gliomen en hoogrisico laaggradige gliomen, met minder mortaliteit maar een hoge incidentie van gevolgen.

Overige informatie die relevant is voor het onderzoek

Fase II, eenarmige, open-label studie, uitgevoerd in één instelling, naar de combinatie van twee op de markt gebrachte geneesmiddelen (irinotecan en cisplatine) in een nieuwe therapeutische indicatie.

Patiënten krijgen wekelijks een dosis van 30 mg/m2 cisplatine en een dosis van 65 mg/m2 irinotecan (één cyclus), tot een totaal van 16 cycli.

Na 8 behandelingscycli zullen patiënten van cohort 1 (onlangs gediagnosticeerd hooggradig glioom) en cohort 3 (intrinsieke hersenstamtumor) worden beoordeeld op respons op de behandeling. radiotherapie samen met temozolomide (Stupp 2005). Patiënten met ziekteprogressie op enig moment tijdens het onderzoek zullen ook worden teruggetrokken. Patiënten die reageren, gaan door totdat ze de 16 cycli van irinotecan en cisplatine hebben voltooid, waarna ze doorgaan met de conventionele therapie. Patiënten van cohort 2 (terugkerend hooggradig glioom) en cohort 4 (laaggradig glioom met hoog risico) zullen ook na 8 cycli worden geëvalueerd en als er ziekteprogressie is, worden ze uit de studie teruggetrokken, zo niet, dan zullen ze de volledige 16 cycli afronden. cycli.