Irinotekan v kombinaci s cisplatinou u dětských pacientů s nepříznivou prognózou gliomy

Nádory mozku a centrálního nervového systému (CNS) jsou nejčastější solidní nádory u dětí. Mezi nimi jsou nejčastější gliomy, ačkoli tento termín zahrnuje různé histologické podtypy, z nichž nejčastější je astrocytom. Jde však o vzácná onemocnění s nízkou prevalencí.

Úmrtnost dětského karcinomu CNS se u dětí nesnížila ve stejném poměru jako u jiných nádorů. High grade gliomy mají nepříznivou prognózu s několika terapeutickými možnostmi. Míra objektivní odpovědi (ORR) těchto nádorů na chemoterapii se v nejlepších případech pohybuje od 11 % do 27 %. Recidivující gliomy vysokého stupně a intrinsické nádory mozkového kmene mají navzdory všem testovaným způsobům léčby jednotně fatální výsledek. Léčba dospělých s de novo glioblastomem po chirurgické resekci je lokální radioterapií konkomitantní s temozolomidem. Tento přístup u dětí je stále klinicky hodnocen. V případě astrocytomů nízkého stupně malignity je indikace adjuvantní terapie omezena na pacienty s neresekabilními tumory, které zároveň způsobují neurologickou lézi. Přestože se jedná o pomalu rostoucí nádory, mohou způsobit závažnou morbiditu a jsou život ohrožující. Radioterapie má známé vedlejší účinky na nervový systém u dětí. Chemoterapie se používá k oddálení nebo vyhnutí se radioterapii u těchto pacientů.

Většina radiologických studií, které hodnotí léčebnou odpověď gliomů, se zaměřuje na měření oblasti léze. V dnešní době však lze použít nové zobrazovací strategie a funkční testy, jako je PET. Vychytávání indikátoru 11C methionin v nádorové tkáni je selektivnější než vychytávání glukózy a poskytuje dobré vymezení pro hodnocení těchto nádorů.

Existuje jen málo studií o molekulárních a genetických charakteristikách gliomů u dětí. U dospělých bylo hlášeno, že nestabilita mikrosatelitů je prediktivním faktorem odpovědi nádoru na irinotekan, protože defekt v opravných proteinech DNA vede k vyšší citlivosti na lék. Navíc u dospělých 30–40 % astrocytomů vysokého stupně vykazuje metylaci promotoru MGMT a v důsledku toho jsou metylované nádory citlivější na účinek alkylačních léků. Vzhledem k nedostatku pediatrických studií o metylaci promotoru MGMT a na mikrosatelitech nelze odpovědět na otázku, zda jejich stanovení má stejnou důležitost jako u gliomů vysokého stupně u dospělých.

Irinotekan je proléčivo z rodiny kamptotecinů. Klinické studie fáze I a fáze II s použitím irinotekanu u pediatrických pacientů s různými neoplaziemi ukazují, že irinotekan je dobře snášen. Týdenní podávání irinotekanu a cisplatiny ve studiích fáze I ukázalo, že léčba je dobře snášena a dosažená dávka byla 65 mg/m2 irinotekanu týdně spolu s cisplatinou 30 mg/m2 týdně.

Zájem o kombinaci cisplatina/irinotekan u mozkových nádorů motivoval předchozí pilotní studii v naší nemocnici s povzbudivými výsledky. Tato zkušenost spolu s potřebou nových strategií pro vysoce rizikové dětské gliomy motivovala provedení této studie.

Dopad této studie, pokud se léčba ukáže jako účinná, bude vysoce významný, vzhledem ke špatné odpovědi gliomů na dosud používanou adjuvantní léčbu. Dětské gliomy mají nízkou incidenci a lze je považovat za „osiřelá“ onemocnění, a proto mají nízkou prioritu z hlediska financování. Tato onemocnění však mají kvůli své nepříznivé prognóze vysoké klinické a sociální dopady, zejména gliomy vysokého stupně a vysoce rizikové gliomy nízkého stupně, s nižší mortalitou, ale vysokým výskytem následků.

Další informace relevantní pro studii

Fáze II, jednoramenná, otevřená studie, prováděná v jedné instituci, na kombinaci dvou léků na trhu (irinotekan a cisplatina) v nové terapeutické indikaci.

Pacienti budou dostávat týdně dávku 30 mg/m2 cisplatiny a dávku 65 mg/m2 irinotekanu (jeden cyklus), až do celkového počtu 16 cyklů.

Po 8 léčebných cyklech budou pacienti z kohorty 1 (nedávno diagnostikovaný gliom vysokého stupně) a kohorty 3 (nádor s vnitřním mozkovým kmenem) hodnoceni z hlediska odpovědi na léčbu, a pokud dojde k progresi onemocnění, budou ze studie vyřazeni a dostanou konvenční léčbu radioterapie spolu s temozolomidem (Stupp 2005). Pacienti s progresí onemocnění kdykoli během studie budou také staženi. Pacienti, kteří reagují, budou pokračovat až do dokončení 16 cyklů irinotekanu a cisplatiny, na jejichž konci budou pokračovat v konvenční léčbě. Pacienti z kohorty 2 (recidivující gliom vysokého stupně) a kohorty 4 (vysokorizikový gliom nízkého stupně) budou také hodnoceni po 8 cyklech a pokud dojde k progresi onemocnění, budou ze studie vyřazeni, pokud ne, dokončí celých 16 cykly.