Иринотекан в комбинации с цисплатином у детей с неблагоприятным прогнозом глиомы

Опухоли головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) являются наиболее распространенными солидными опухолями у детей. Среди них наиболее часто встречаются глиомы, хотя этот термин охватывает различные гистологические подтипы, наиболее частым из которых является астроцитома. Однако это редкие заболевания с низкой распространенностью.

Смертность от рака ЦНС у детей не снизилась в той же пропорции, что и от других опухолей у детей. Глиомы высокой степени злокачественности имеют неблагоприятный прогноз с небольшим количеством терапевтических возможностей. Частота объективного ответа (ЧОО) этих опухолей на химиотерапию в лучшем случае колеблется от 11% до 27%. Рецидив глиомы высокой степени злокачественности и собственные опухоли ствола головного мозга имеют неизменно летальный исход, несмотря на все протестированные методы лечения. Лечение взрослых с глиобластомой de novo после хирургической резекции заключается в местной лучевой терапии в сочетании с темозоломидом. Этот подход у детей все еще находится на стадии клинической оценки. В случае астроцитом низкой степени злокачественности показания к адъювантной терапии ограничиваются пациентами с нерезектабельными опухолями, которые также вызывают неврологическое поражение. Хотя они являются медленно растущими опухолями, они могут вызывать серьезные заболевания и опасны для жизни. Лучевая терапия имеет известные побочные эффекты на нервную систему у детей. Химиотерапия используется, чтобы отсрочить или избежать лучевой терапии у этих пациентов.

Большинство радиологических исследований, которые оценивают реакцию на лечение глиом, сосредоточены на измерении площади поражения. Однако в настоящее время могут применяться новые стратегии визуализации и функциональные тесты, такие как ПЭТ. Поглощение индикатора метионина 11С в опухолевой ткани является более избирательным, чем поглощение глюкозы, и обеспечивает хорошее разграничение для оценки этих опухолей.

Исследований молекулярно-генетических характеристик глиом у детей немного. Сообщалось, что у взрослых микросателлитная нестабильность является прогностическим фактором ответа опухоли на иринотекан, поскольку дефект белков репарации ДНК приводит к большей чувствительности к препарату. Кроме того, у взрослых 30-40% астроцитом высокой степени злокачественности демонстрируют метилирование промотора MGMT, и, как следствие, метилированные опухоли более чувствительны к действию алкилирующих препаратов. Из-за отсутствия педиатрических исследований метилирования промотора MGMT и микросателлитов нельзя ответить на вопрос, имеет ли их определение такое же значение, как при глиоме высокой степени злокачественности у взрослых.

Иринотекан является пролекарством семейства камптотецинов. Клинические испытания фазы I и фазы II с использованием иринотекана у детей с различными неоплазиями показали, что иринотекан хорошо переносится. Еженедельное введение иринотекана и цисплатина в испытаниях фазы I показало, что лечение хорошо переносится, и достигнутая доза иринотекана составила 65 мг/м2 в неделю вместе с цисплатином в дозе 30 мг/м2 в неделю.

Интерес к комбинации цисплатина/иринотекана при опухолях головного мозга побудил провести предыдущее экспериментальное исследование в нашей больнице с обнадеживающими результатами. Этот опыт, а также потребность в новых стратегиях лечения глиом высокого риска у детей послужили мотивом для проведения данного исследования.

Влияние этого исследования, если лечение окажется эффективным, будет очень значительным, учитывая плохой ответ глиом на адъювантное лечение, которое использовалось до сих пор. Детские глиомы имеют низкую заболеваемость и могут рассматриваться как «орфанные» заболевания, и поэтому имеют низкий приоритет с точки зрения финансирования. Однако из-за неблагоприятного прогноза эти заболевания имеют серьезные клинические и социальные последствия, особенно глиомы высокой степени злокачественности и глиомы низкой степени злокачественности высокого риска, с меньшей смертностью, но высокой частотой осложнений.

Другая информация, относящаяся к исследованию

Фаза II, одногрупповое, открытое исследование, проведенное в одном учреждении, по комбинации двух продаваемых препаратов (иринотекан и цисплатин) по новому терапевтическому показанию.

Пациенты будут получать еженедельно цисплатин в дозе 30 мг/м2 и иринотекан в дозе 65 мг/м2 (один цикл), всего до 16 циклов.

После 8 циклов лечения пациенты из когорты 1 (недавно диагностированная глиома высокой степени злокачественности) и когорты 3 (внутренняя опухоль ствола головного мозга) будут оцениваться на предмет ответа на лечение, и в случае прогрессирования заболевания они будут исключены из исследования и получат стандартное лечение с помощью лучевая терапия вместе с темозоломидом (Stupp 2005). Пациенты с прогрессированием заболевания в любой момент исследования также будут исключены из исследования. Пациенты, которые реагируют, будут продолжать лечение до завершения 16 циклов иринотекана и цисплатина, по окончании которых они продолжат традиционную терапию. Пациенты из когорты 2 (рецидивирующая глиома высокой степени злокачественности) и когорты 4 (глиома низкой степени злокачественности с высоким риском) также будут обследованы после 8 циклов, и в случае прогрессирования заболевания они будут исключены из исследования, в противном случае они завершат все 16 циклов. циклы.