Irinotecan in Kombination mit Cisplatin bei pädiatrischen Patienten mit Gliomen mit ungünstiger Prognose

Tumore des Gehirns und des zentralen Nervensystems (ZNS) sind die häufigsten soliden Tumore bei Kindern. Unter diesen sind Gliome die häufigsten, obwohl dieser Begriff verschiedene histologische Subtypen umfasst, wobei der häufigste das Astrozytom ist. Sie sind jedoch seltene Erkrankungen mit geringer Prävalenz.

Die Sterblichkeitsrate von pädiatrischem ZNS-Krebs ist nicht im gleichen Maße gesunken wie bei anderen Tumoren bei Kindern. Hochgradige Gliome haben eine ungünstige Prognose mit wenigen therapeutischen Optionen. Die objektive Ansprechrate (ORR) dieser Tumoren auf eine Chemotherapie reicht im besten Fall von 11 % bis 27 %. Rezidive hochgradige Gliome und intrinsische Hirnstammtumoren haben trotz aller getesteten Behandlungen einen einheitlich tödlichen Ausgang. Die Behandlung von Erwachsenen mit de novo Glioblastom nach chirurgischer Resektion ist eine lokale Strahlentherapie gleichzeitig mit Temozolomid. Dieser Ansatz bei Kindern wird noch klinisch geprüft. Bei niedriggradigen Astrozytomen ist die Indikation zur adjuvanten Therapie auf Patienten mit inoperablen Tumoren beschränkt, die auch eine neurologische Läsion verursachen. Obwohl es sich um langsam wachsende Tumore handelt, können sie schwere Morbidität verursachen und lebensbedrohlich sein. Strahlentherapie hat bekannte Nebenwirkungen auf das Nervensystem bei Kindern. Bei diesen Patienten wird eine Chemotherapie eingesetzt, um eine Strahlentherapie zu verzögern oder zu vermeiden.

Die meisten radiologischen Studien, die das Ansprechen auf die Behandlung von Gliomen bewerten, konzentrieren sich auf die Messung der Läsionsfläche. Heutzutage können jedoch neue Bildgebungsstrategien und funktionelle Tests wie PET angewendet werden. Die Aufnahme des 11C-Methionin-Tracers in Tumorgewebe ist selektiver als die von Glucose und bietet eine gute Abgrenzung für die Bewertung dieser Tumore.

Es gibt nur wenige Studien zu den molekularen und genetischen Eigenschaften von Gliomen bei Kindern. Bei Erwachsenen wurde berichtet, dass die Instabilität von Mikrosatelliten ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen des Tumors auf Irinotecan ist, da der Defekt in den DNA-Reparaturproteinen zu einer größeren Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel führt. Darüber hinaus zeigen bei Erwachsenen 30–40 % der hochgradigen Astrozytome eine MGMT-Promotor-Methylierung, und als Folge davon sind die methylierten Tumore empfindlicher gegenüber der Wirkung von alkylierenden Arzneimitteln. Aufgrund fehlender pädiatrischer Studien zur MGMT-Promotor-Methylierung und zu Mikrosatelliten kann die Frage, ob deren Bestimmung die gleiche Bedeutung hat wie beim hochgradigen Gliom bei Erwachsenen, nicht beantwortet werden.

Irinotecan ist ein Prodrug der Camptothecin-Familie. Klinische Phase-I- und Phase-II-Studien mit Irinotecan bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Neoplasien zeigen, dass Irinotecan gut vertragen wird. Die wöchentliche Gabe von Irinotecan und Cisplatin in Phase-I-Studien zeigte, dass die Behandlung gut vertragen wird, und die erreichte Dosis betrug 65 mg/m2 Irinotecan wöchentlich zusammen mit Cisplatin 30 mg/m2 wöchentlich.

Das Interesse an der Cisplatin/Irinotecan-Kombination bei Hirntumoren motivierte eine frühere Pilotstudie an unserem Krankenhaus mit ermutigenden Ergebnissen. Diese Erfahrung, zusammen mit der Notwendigkeit neuer Strategien für pädiatrische Hochrisiko-Gliome, hat die Durchführung dieser Studie motiviert.

Wenn sich die Behandlung als wirksam erweist, werden die Auswirkungen dieser Studie angesichts des geringen Ansprechens von Gliomen auf die bisher verwendete adjuvante Behandlung von großer Bedeutung sein. Pädiatrische Gliome haben eine geringe Inzidenz und können als „seltene“ Krankheiten angesehen werden und haben daher im Hinblick auf die Finanzierung eine geringe Priorität. Aufgrund ihrer ungünstigen Prognose haben diese Krankheiten jedoch hohe klinische und soziale Auswirkungen, insbesondere hochgradige Gliome und niedriggradige Hochrisiko-Gliome, mit geringerer Sterblichkeit, aber einer hohen Inzidenz von Folgeerkrankungen.

Weitere für die Studie relevante Informationen

Phase II, einarmige, offene Studie, durchgeführt an einer Einrichtung, zur Kombination zweier vermarkteter Medikamente (Irinotecan und Cisplatin) in einer neuen therapeutischen Indikation.

Die Patienten erhalten wöchentlich eine Dosis von 30 mg/m2 Cisplatin und eine Dosis von 65 mg/m2 Irinotecan (ein Zyklus), bis zu insgesamt 16 Zyklen.

Nach 8 Behandlungszyklen werden die Patienten der Kohorte 1 (kürzlich diagnostiziertes hochgradiges Gliom) und der Kohorte 3 (intrinsischer Hirnstammtumor) auf das Ansprechen auf die Behandlung untersucht und bei Krankheitsprogression von der Studie ausgeschlossen und erhalten eine konventionelle Behandlung mit Strahlentherapie zusammen mit Temozolomid (Stupp 2005). Patienten mit Krankheitsprogression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie werden ebenfalls ausgeschlossen. Patienten, die darauf ansprechen, werden bis zum Abschluss der 16 Zyklen mit Irinotecan und Cisplatin fortgeführt, an deren Ende sie mit der konventionellen Therapie fortfahren. Patienten der Kohorte 2 (wiederkehrendes hochgradiges Gliom) und der Kohorte 4 (hochgradiges Gliom mit hohem Risiko) werden ebenfalls nach 8 Zyklen bewertet und bei Krankheitsprogression werden sie aus der Studie ausgeschlossen, andernfalls absolvieren sie die gesamten 16 Zyklen Fahrräder.