Irinotekaani yhdistelmänä sisplatiinin kanssa lapsipotilailla, joilla on epäsuotuisa ennuste glioomia

Aivojen ja keskushermoston (CNS) kasvaimet ovat yleisimpiä kiinteitä kasvaimia lapsilla. Näistä glioomat ovat yleisimpiä, vaikka tämä termi kattaakin erilaisia ​​histologisia alatyyppejä, joista yleisin on astrosytooma. Ne ovat kuitenkin harvinaisia ​​sairauksia, joiden esiintyvyys on alhainen.

Lasten keskushermostosyövän kuolleisuus ei ole laskenut samassa suhteessa kuin muiden lasten kasvaimien. Korkealaatuisilla glioomilla on epäsuotuisa ennuste ja vain vähän hoitovaihtoehtoja. Näiden kasvainten objektiivinen vasteprosentti (ORR) kemoterapiaan on parhaimmillaan 11–27 %. Uusiutuneilla korkea-asteisilla glioomilla ja sisäisillä aivorungon kasvaimilla on tasaisesti kuolemaan johtava lopputulos kaikista testatuista hoidoista huolimatta. Aikuisten, joilla on de novo glioblastooma, hoito kirurgisen resektion jälkeen on paikallista sädehoitoa temotsolomidin kanssa. Tämä lähestymistapa lapsiin on vielä kliinisessä arvioinnissa. Matala-asteisten astrosytoomien tapauksessa adjuvanttihoidon käyttöaihe rajoittuu potilaisiin, joilla on leikkauskelvottomia kasvaimia, jotka aiheuttavat myös neurologisen leesion. Vaikka ne ovat hitaasti kasvavia kasvaimia, ne voivat aiheuttaa vakavaa sairastuvuutta ja ovat hengenvaarallisia. Sädehoidolla on tunnettuja sivuvaikutuksia lasten hermostoon. Kemoterapiaa käytetään sädehoidon viivyttämiseen tai välttämiseen näillä potilailla.

Suurin osa glioomien hoitovastetta arvioivista radiologisista tutkimuksista keskittyy leesion alueen mittaamiseen. Nykyään voidaan kuitenkin soveltaa uusia kuvantamisstrategioita ja toiminnallisia testejä, kuten PET:tä. 11C-metioniinimerkkiaineen otto kasvainkudoksessa on selektiivisempää kuin glukoosin ja tarjoaa hyvän rajaamisen näiden kasvainten arvioimiseksi.

Lasten glioomien molekyyli- ja geneettisistä ominaisuuksista on vähän tutkimuksia. Aikuisilla on raportoitu, että mikrosatelliittien epävakaus on ennustetekijä kasvaimen vasteessa irinotekaanille, koska DNA-korjausproteiinien vika johtaa suurempaan herkkyyteen lääkkeelle. Lisäksi aikuisilla 30-40 % korkealaatuisista astrosytoomista osoittaa MGMT-promoottorimetylaatiota ja sen seurauksena metyloituneet kasvaimet ovat herkempiä alkyloivien lääkkeiden vaikutukselle. Koska MGMT-promoottorin metylaatiosta ja mikrosatelliiteista ei ole tehty pediatrisia tutkimuksia, ei voida vastata kysymykseen, onko niiden määrityksellä yhtä tärkeää kuin korkea-asteisessa glioomassa aikuisilla.

Irinotekaani on kamptotesiiniperheen aihiolääke. Vaiheen I ja II kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin irinotekaania lapsipotilailla, joilla on erilaisia ​​kasvaimia, osoittavat, että irinotekaani on hyvin siedetty. Irinotekaanin ja sisplatiinin viikoittainen antaminen faasin I tutkimuksissa osoitti, että hoito on hyvin siedetty ja saavutettu annos oli 65 mg/m2 irinotekaania viikoittain yhdessä sisplatiinin 30 mg/m2 kanssa viikoittain.

Kiinnostus sisplatiini/irinotekaani-yhdistelmään aivokasvaimissa motivoi aiempaa pilottitutkimusta sairaalassamme, ja tulokset olivat rohkaisevia. Tämä kokemus sekä uusien riskialttiiden lasten glioomien strategioiden tarve ovat motivoineet tämän tutkimuksen suorittamista.

Tämän tutkimuksen vaikutus, jos hoito osoittautuu tehokkaaksi, on erittäin merkittävä, kun otetaan huomioon glioomien huono vaste tähän mennessä käytettyyn adjuvanttihoitoon. Lasten glioomien ilmaantuvuus on vähäistä, ja niitä voidaan pitää "harvinaissairauksina", ja siksi ne ovat rahoituksen kannalta vähäisiä. Epäsuotuisan ennusteensa vuoksi näillä sairauksilla on kuitenkin korkeat kliiniset ja sosiaaliset vaikutukset, erityisesti korkea-asteiset glioomit ja korkean riskin matala-asteiset glioomit, joilla on vähemmän kuolleisuutta, mutta korkea jälkitautojen ilmaantuvuus.

Muut tutkimukseen liittyvät tiedot

Vaihe II, yksihaarainen, avoin tutkimus, joka suoritettiin yhdessä laitoksessa kahden markkinoitavan lääkkeen (irinotekaani ja sisplatiini) yhdistelmällä uudessa terapeuttisessa käyttöaiheessa.

Potilaat saavat viikoittain 30 mg/m2 annoksen sisplatiinia ja 65 mg/m2 annoksen irinotekaania (yksi hoitokerta), yhteensä 16 sykliin asti.

Kahdeksan hoitosyklin jälkeen kohortin 1 (äskettäin diagnosoitu korkea-asteinen gliooma) ja kohortin 3 (sisäinen aivorungon kasvain) potilaiden hoitovaste arvioidaan, ja jos sairaus etenee, heidät poistetaan tutkimuksesta ja heille annetaan tavanomaista hoitoa. sädehoitoa yhdessä temotsolomidin kanssa (Stupp 2005). Myös potilaat, joiden sairaus etenee milloin tahansa tutkimuksen aikana, poistetaan. Potilaat, jotka reagoivat, jatkavat, kunnes ovat saaneet päätökseen 16 irinotekaani- ja sisplatiinisykliä, jonka lopussa he jatkavat tavanomaista hoitoa. Kohortti 2 (toistuva korkea-asteinen gliooma) ja kohortti 4 (korkean riskin matala-asteinen gliooma) potilaat arvioidaan myös 8 syklin jälkeen, ja jos sairaus etenee, heidät poistetaan tutkimuksesta, jos ei, he suorittavat kaikki 16 syklit.