Irinotekan i kombinasjon med cisplatin hos pediatriske pasienter med ugunstig prognose Gliomer

Svulster i hjernen og sentralnervesystemet (CNS) er de vanligste solide svulstene hos barn. Blant disse er gliomer de hyppigste, selv om dette begrepet dekker forskjellige histologiske undertyper, den hyppigste er astrocytom. Imidlertid er de sjeldne sykdommer med lav prevalens.

Dødeligheten av pediatrisk CNS-kreft har ikke gått ned i samme andel som andre svulster hos barn. Høygradige gliomer har en ugunstig prognose med få terapeutiske alternativer. Den objektive responsraten (ORR) for disse svulstene på kjemoterapi varierer fra 11 % til 27 %, i de beste tilfellene. Tilbakefallende høygradige gliomer og iboende hjernestammesvulster har et jevnt dødelig utfall til tross for alle behandlingene som er testet. Behandling av voksne med de novo glioblastom etter kirurgisk reseksjon er lokal strålebehandling samtidig med temozolomid. Denne tilnærmingen hos barn er fortsatt under klinisk vurdering. Ved lavgradige astrocytomer er indikasjonen for adjuvant terapi begrenset til pasienter med uoperable svulster som også forårsaker en nevrologisk lesjon. Selv om de er saktevoksende svulster, kan de forårsake alvorlig sykelighet og er livstruende. Strålebehandling har kjente bivirkninger på nervesystemet hos barn. Kjemoterapi brukes for å utsette eller unngå strålebehandling hos disse pasientene.

De fleste av de radiologiske studiene som evaluerer behandlingsrespons av gliomer fokuserer på å måle lesjonens område. Imidlertid kan nye avbildningsstrategier og funksjonstester som PET brukes i dag. Opptaket av 11C metioninsporeren i tumorvev er mer selektivt enn glukose og gir god avgrensning for evaluering av disse svulstene.

Det er få studier på de molekylære og genetiske egenskapene til gliomer hos barn. Hos voksne er det rapportert at mikrosatellitt-ustabilitet er en prediktiv faktor for tumorresponsen på irinotekan, fordi defekten i DNA-reparasjonsproteinene resulterer i en større følsomhet for stoffet. Videre, hos voksne, viser 30-40 % av de høygradige astrocytomene MGMT-promotormetylering, og som en konsekvens er de metylerte svulstene mer følsomme for effekten av alkylerende legemidler. På grunn av mangelen på pediatriske studier på MGMT-promoter-metylering og på mikrosatellitter kan ikke spørsmålet om deres bestemmelse har samme betydning som ved høygradig gliom hos voksne besvares.

Irinotecan er et prodrug av camptothecin-familien. Fase I og fase II kliniske studier med irinotekan hos pediatriske pasienter med forskjellige neoplasier viser at irinotekan tolereres godt. Ukentlig administrering av irinotekan og cisplatin i fase I-studier viste at behandlingen tolereres godt og oppnådd dose var 65 mg/m2 irinotekan ukentlig sammen med cisplatin 30 mg/m2 ukentlig.

Interessen for kombinasjonen cisplatin/irinotekan i hjernesvulster motiverte en tidligere pilotstudie ved vårt sykehus, med oppmuntrende resultater. Denne erfaringen, sammen med behovet for nye strategier for høyrisiko pediatriske gliomer, har motivert gjennomføringen av denne studien.

Effekten av denne studien, hvis behandlingen viser seg å være effektiv, vil være svært betydelig, gitt den dårlige responsen til gliomer på adjuvansbehandlingen som er brukt så langt. Pediatriske gliomer er av lav forekomst og kan betraktes som «foreldreløse» sykdommer, og derfor lavt prioritert med hensyn til finansiering. På grunn av deres ugunstige prognose har disse sykdommene imidlertid høye kliniske og sosiale konsekvenser, spesielt høygradige gliomer og høyrisiko lavgradige gliomer, med mindre dødelighet, men høy forekomst av følgetilstander.

Annen informasjon relevant for studien

Fase II, enkeltarms, åpen studie, utført ved en institusjon, på kombinasjonen av to markedsførte legemidler (irinotekan og cisplatin) i en ny terapeutisk indikasjon.

Pasienter vil ukentlig motta en 30 mg/m2 dose cisplatin og en 65 mg/m2 dose irinotekan (én syklus), opptil totalt 16 sykluser.

Etter 8 behandlingssykluser vil pasienter i kohort 1 (nylig diagnostisert høygradig gliom) og kohort 3 (intrinsisk hjernestammetumor) bli evaluert for behandlingsrespons, og hvis det er sykdomsprogresjon vil de trekkes fra studien og vil motta konvensjonell behandling med strålebehandling sammen med temozolomid (Stupp 2005). Pasienter med sykdomsprogresjon når som helst under utprøvingen vil også bli trukket tilbake. Pasienter som responderer vil fortsette til de har fullført de 16 syklusene med irinotekan og cisplatin på slutten av disse vil de fortsette med konvensjonell behandling. Kohort 2 (tilbakevendende høygradig gliom) og kohort 4 (høyrisiko lavgradig gliom) pasienter vil også bli evaluert etter 8 sykluser, og hvis det er sykdomsprogresjon vil de bli trukket fra studien, hvis ikke vil de fullføre hele 16 sykluser.