Irynotekan w skojarzeniu z cisplatyną u dzieci i młodzieży z glejakami o niekorzystnym rokowaniu

Guzy mózgu i ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są najczęstszymi guzami litymi u dzieci. Wśród nich najczęstsze są glejaki, chociaż termin ten obejmuje różne podtypy histologiczne, z których najczęstszym jest gwiaździak. Są to jednak choroby rzadkie o małej częstości występowania.

Śmiertelność z powodu raka ośrodkowego układu nerwowego u dzieci nie zmniejszyła się w takim samym stopniu jak w przypadku innych nowotworów u dzieci. Glejaki o wysokim stopniu złośliwości mają niekorzystne rokowanie i niewiele opcji terapeutycznych. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) tych guzów na chemioterapię wynosi w najlepszych przypadkach od 11% do 27%. Nawracające glejaki o wysokim stopniu złośliwości i wewnętrzne guzy pnia mózgu mają jednolicie śmiertelny wynik pomimo wszystkich testowanych metod leczenia. Leczeniem dorosłych chorych na glejaka de novo po resekcji chirurgicznej jest miejscowa radioterapia skojarzona z temozolomidem. To podejście u dzieci jest nadal przedmiotem oceny klinicznej. W przypadku gwiaździaków o niskim stopniu złośliwości wskazanie do leczenia uzupełniającego ogranicza się do chorych z nieoperacyjnymi guzami powodującymi również zmianę neurologiczną. Chociaż są to wolno rosnące guzy, mogą powodować poważne zachorowania i zagrażają życiu. Radioterapia ma znane skutki uboczne na układ nerwowy u dzieci. Chemioterapię stosuje się w celu opóźnienia lub uniknięcia radioterapii u tych pacjentów.

Większość badań radiologicznych oceniających odpowiedź na leczenie glejaków koncentruje się na pomiarze obszaru zmiany. Jednak obecnie można zastosować nowe strategie obrazowania i testy funkcjonalne, takie jak PET. Wychwyt znacznika metioniny 11C w tkance nowotworowej jest bardziej selektywny niż wychwyt glukozy i zapewnia dobre określenie dla oceny tych guzów.

Istnieje niewiele badań dotyczących molekularnych i genetycznych cech glejaków u dzieci. Donoszono, że u dorosłych niestabilność mikrosatelitarna jest czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi guza na irynotekan, ponieważ defekt w białkach naprawczych DNA skutkuje większą wrażliwością na lek. Ponadto u dorosłych 30-40% gwiaździaków o wysokim stopniu złośliwości wykazuje metylację promotora MGMT, w związku z czym guzy metylowane są bardziej wrażliwe na działanie leków alkilujących. Ze względu na brak badań pediatrycznych dotyczących metylacji promotorów MGMT oraz mikrosatelitów nie można odpowiedzieć na pytanie, czy ich oznaczanie ma takie samo znaczenie jak w glejakach o wysokim stopniu złośliwości u dorosłych.

Irynotekan jest prolekiem z rodziny kamptotecyn. Badania kliniczne fazy I i fazy II z zastosowaniem irynotekanu u dzieci i młodzieży z różnymi nowotworami wykazały, że irynotekan jest dobrze tolerowany. Cotygodniowe podawanie irynotekanu i cisplatyny w badaniach fazy I wykazało, że leczenie jest dobrze tolerowane, a osiągnięta dawka wynosiła 65 mg/m2 irynotekanu tygodniowo razem z cisplatyną w dawce 30 mg/m2 co tydzień.

Zainteresowanie kombinacją cisplatyny/irynotekanu w guzach mózgu było motywacją do wcześniejszego badania pilotażowego w naszym szpitalu, z zachęcającymi wynikami. To doświadczenie, wraz z potrzebą nowych strategii dla glejaków dziecięcych wysokiego ryzyka, zmotywowało do przeprowadzenia tego badania.

Wpływ tego badania, jeśli leczenie okaże się skuteczne, będzie bardzo znaczący, biorąc pod uwagę słabą odpowiedź glejaków na stosowane dotychczas leczenie uzupełniające. Glejaki dziecięce występują rzadko i można je uznać za choroby „sieroce”, a zatem za mało priorytetowe pod względem finansowania. Jednak ze względu na niekorzystne rokowanie choroby te mają poważne reperkusje kliniczne i społeczne, zwłaszcza glejaki wysokiego stopnia i glejaki niskiego stopnia wysokiego ryzyka, z mniejszą śmiertelnością, ale z dużą częstością następstw.

Inne informacje istotne dla badania

Badanie II fazy, jednoramienne, otwarte, przeprowadzone w jednej placówce, dotyczące połączenia dwóch wprowadzonych do obrotu leków (irynotekanu i cisplatyny) w nowym wskazaniu terapeutycznym.

Pacjenci będą otrzymywać co tydzień dawkę 30 mg/m2 cisplatyny i dawkę 65 mg/m2 irynotekanu (jeden cykl), łącznie do 16 cykli.

Po 8 cyklach leczenia pacjenci z Kohorty 1 (niedawno zdiagnozowany glejak o wysokim stopniu złośliwości) i Kohorty 3 (wewnętrzny guz pnia mózgu) zostaną poddani ocenie pod kątem odpowiedzi na leczenie i w przypadku progresji choroby zostaną wycofani z badania i otrzymają konwencjonalne leczenie radioterapia razem z temozolomidem (Stupp 2005). Pacjenci z progresją choroby w dowolnym momencie podczas badania również zostaną wycofani. Pacjenci, którzy zareagują na leczenie, będą kontynuować leczenie aż do ukończenia 16 cykli irynotekanu i cisplatyny, po których zakończeniu będą kontynuować terapię konwencjonalną. Pacjenci z Kohorty 2 (glejak o wysokim stopniu złośliwości nawracającej) i Kohorty 4 (glejak wysokiego ryzyka o niskim stopniu złośliwości) również zostaną poddani ocenie po 8 cyklach i jeśli wystąpi progresja choroby, zostaną wycofani z badania, jeśli nie, ukończą pełne 16 cykli cykle.