Irinotecán en combinación con cisplatino en pacientes pediátricos con gliomas de pronóstico desfavorable

Los tumores del cerebro y del sistema nervioso central (SNC) son los tumores sólidos más comunes en los niños. Entre estos, los gliomas son los más frecuentes, aunque este término engloba diferentes subtipos histológicos, siendo el más frecuente el astrocitoma. Sin embargo, son enfermedades raras de baja prevalencia.

La tasa de mortalidad del cáncer del SNC pediátrico no ha disminuido en la misma proporción que otros tumores en niños. Los gliomas de alto grado tienen un pronóstico desfavorable con pocas opciones terapéuticas. La tasa de respuesta objetiva (ORR) de estos tumores a la quimioterapia oscila entre el 11% y el 27%, en el mejor de los casos. Los gliomas de alto grado recidivantes y los tumores intrínsecos del tronco encefálico tienen un desenlace mortal uniforme a pesar de todos los tratamientos probados. El tratamiento de adultos con glioblastoma de novo después de la resección quirúrgica es radioterapia local concomitante con temozolomida. Este enfoque en niños aún está bajo evaluación clínica. En el caso de los astrocitomas de bajo grado, la indicación de terapia adyuvante se limita a pacientes con tumores irresecables que además provocan una lesión neurológica. Aunque son tumores de crecimiento lento, pueden causar una morbilidad grave y poner en peligro la vida. La radioterapia tiene efectos secundarios conocidos en el sistema nervioso de los niños. La quimioterapia se utiliza para retrasar o evitar la radioterapia en estos pacientes.

La mayoría de los estudios radiológicos que evalúan la respuesta al tratamiento de los gliomas se centran en medir el área de la lesión. Sin embargo, hoy en día se pueden aplicar nuevas estrategias de imagen y pruebas funcionales como el PET. La captación del trazador de metionina 11C en el tejido tumoral es más selectiva que la de la glucosa y proporciona una buena delimitación para la evaluación de estos tumores.

Existen pocos estudios sobre las características moleculares y genéticas de los gliomas en niños. En adultos, se ha reportado que la inestabilidad de microsatélites es un factor predictivo de la respuesta tumoral al irinotecan, debido a que el defecto en las proteínas reparadoras del ADN resulta en una mayor sensibilidad al fármaco. Además, en adultos, el 30-40% de los astrocitomas de alto grado muestran metilación del promotor MGMT y, como consecuencia, los tumores metilados son más sensibles al efecto de los fármacos alquilantes. Debido a la falta de estudios pediátricos sobre la metilación del promotor de MGMT y sobre microsatélites, no se puede responder a la pregunta de si su determinación tiene la misma importancia que en el glioma de alto grado en adultos.

El irinotecán es un profármaco de la familia de las camptotecinas. Los ensayos clínicos de fase I y fase II que utilizan irinotecán en pacientes pediátricos con diferentes neoplasias demuestran que el irinotecán es bien tolerado. La administración semanal de irinotecán y cisplatino en los ensayos de Fase I mostró que el tratamiento es bien tolerado y la dosis alcanzada fue de 65 mg/m2 de irinotecán semanal junto con cisplatino 30 mg/m2 semanal.

El interés por la combinación de cisplatino/irinotecán en tumores cerebrales motivó un estudio piloto previo en nuestro hospital, con resultados alentadores. Esta experiencia, junto con la necesidad de nuevas estrategias para los gliomas pediátricos de alto riesgo ha motivado la realización de este estudio.

El impacto de este estudio, si el tratamiento resulta eficaz, será muy significativo, dada la escasa respuesta de los gliomas al tratamiento adyuvante utilizado hasta el momento. Los gliomas pediátricos son de baja incidencia y pueden considerarse enfermedades "huérfanas", y por tanto de baja prioridad en cuanto a financiación. Sin embargo, por su pronóstico desfavorable estas enfermedades tienen una alta repercusión clínica y social, especialmente los gliomas de alto grado y los gliomas de bajo grado de alto riesgo, con menor mortalidad pero con una alta incidencia de secuelas.

Otra información relevante para el estudio

Ensayo de fase II, de un solo brazo, de etiqueta abierta, realizado en una institución, sobre la combinación de dos fármacos comercializados (irinotecán y cisplatino) en una nueva indicación terapéutica.

Los pacientes recibirán semanalmente una dosis de 30 mg/m2 de cisplatino y una dosis de 65 mg/m2 de irinotecan (un ciclo), hasta un total de 16 ciclos.

Después de 8 ciclos de tratamiento, los pacientes de la Cohorte 1 (glioma de alto grado recientemente diagnosticado) y la Cohorte 3 (tumor intrínseco del tronco encefálico) serán evaluados para determinar la respuesta al tratamiento y, si hay progresión de la enfermedad, serán retirados del ensayo y recibirán tratamiento convencional con radioterapia junto con temozolomida (Stupp 2005). Los pacientes con progresión de la enfermedad en cualquier momento durante el ensayo también serán retirados. Los pacientes que respondan continuarán hasta completar los 16 ciclos de irinotecán y cisplatino al final de los cuales continuarán con la terapia convencional. Los pacientes de la Cohorte 2 (glioma de alto grado recurrente) y de la Cohorte 4 (glioma de bajo grado de alto riesgo) también serán evaluados después de 8 ciclos y, si hay progresión de la enfermedad, serán retirados del ensayo; de lo contrario, completarán los 16 ciclos completos. ciclos