Irinotekan i kombination med cisplatin hos pediatriska patienter med ogynnsam prognos gliom

Tumörer i hjärnan och i centrala nervsystemet (CNS) är de vanligaste solida tumörerna hos barn. Bland dessa är gliom de vanligaste, även om denna term täcker olika histologiska subtyper, den vanligaste är astrocytom. Det är dock sällsynta sjukdomar med låg prevalens.

Dödligheten av pediatrisk CNS-cancer har inte minskat i samma proportion som andra tumörer hos barn. Höggradiga gliom har en ogynnsam prognos med få terapeutiska alternativ. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) för dessa tumörer på kemoterapi varierar från 11 % till 27 %, i de bästa fallen. Återfall av höggradiga gliom och inneboende hjärnstamtumörer har ett enhetligt dödligt utfall trots alla testade behandlingar. Behandlingen av vuxna med de novo glioblastom efter kirurgisk resektion är lokal strålbehandling samtidigt med temozolomid. Detta tillvägagångssätt hos barn är fortfarande under klinisk bedömning. Vid låggradiga astrocytom är indikationen för adjuvant terapi begränsad till patienter med icke-opererbara tumörer som också orsakar en neurologisk lesion. Även om de är långsamt växande tumörer kan de orsaka allvarlig sjuklighet och är livshotande. Strålbehandling har kända biverkningar på nervsystemet hos barn. Kemoterapi används för att fördröja eller undvika strålbehandling hos dessa patienter.

De flesta av de radiologiska studierna som utvärderar behandlingssvar av gliom fokuserar på att mäta skadans område. Men nuförtiden kan nya avbildningsstrategier och funktionella tester som PET tillämpas. Upptaget av 11C metioninspårämnet i tumörvävnad är mer selektivt än glukos och ger en bra avgränsning för utvärderingen av dessa tumörer.

Det finns få studier om de molekylära och genetiska egenskaperna hos gliom hos barn. Hos vuxna har det rapporterats att mikrosatellitinstabilitet är en prediktiv faktor för tumörsvaret på irinotekan, eftersom defekten i DNA-reparationsproteinerna resulterar i en större känslighet för läkemedlet. Hos vuxna visar dessutom 30-40 % av de höggradiga astrocytomen MGMT-promotormetylering och som en konsekvens är de metylerade tumörerna mer känsliga för effekten av alkylerande läkemedel. På grund av bristen på pediatriska studier på MGMT-promotormetylering och på mikrosatelliter kan frågan om huruvida deras bestämning har samma betydelse som vid höggradigt gliom hos vuxna inte besvaras.

Irinotecan är en prodrug från familjen camptothecin. Kliniska fas I- och fas II-studier med irinotekan på pediatriska patienter med olika neoplasier visar att irinotekan tolereras väl. Den veckovisa administreringen av irinotekan och cisplatin i fas I-studier visade att behandlingen tolereras väl och den uppnådda dosen var 65 mg/m2 irinotekan per vecka tillsammans med cisplatin 30 mg/m2 per vecka.

Intresset för kombinationen cisplatin/irinotekan i hjärntumörer motiverade en tidigare pilotstudie på vårt sjukhus, med uppmuntrande resultat. Denna erfarenhet, tillsammans med behovet av nya strategier för pediatriska gliom med hög risk, har motiverat genomförandet av denna studie.

Effekten av denna studie, om behandlingen visar sig vara effektiv, kommer att vara mycket betydande, med tanke på det dåliga svaret från gliom på den adjuvansbehandling som hittills använts. Pediatriska gliom är av låg förekomst och kan betraktas som "föräldralösa" sjukdomar och därför lågt prioriterade när det gäller finansiering. Men på grund av sin ogynnsamma prognos har dessa sjukdomar höga kliniska och sociala återverkningar, särskilt höggradiga gliom och hög risk låggradiga gliom, med mindre dödlighet men en hög förekomst av följdsjukdomar.

Annan information som är relevant för studien

Fas II, enkelarm, öppen studie, genomförd vid en institution, på kombinationen av två marknadsförda läkemedel (irinotekan och cisplatin) i en ny terapeutisk indikation.

Patienterna kommer att få en 30 mg/m2 dos av cisplatin varje vecka och en 65 mg/m2 dos av irinotekan (en cykel), upp till totalt 16 cykler.

Efter 8 behandlingscykler kommer patienter i kohort 1 (nyligen diagnostiserat höggradigt gliom) och kohort 3 (inboende hjärnstamtumör) att utvärderas för behandlingssvar och om det finns sjukdomsprogress kommer de att dras ur prövningen och kommer att få konventionell behandling med strålbehandling tillsammans med temozolomid (Stupp 2005). Patienter med sjukdomsprogression när som helst under prövningen kommer också att dras tillbaka. Patienter som svarar kommer att fortsätta tills de har avslutat de 16 cyklerna med irinotekan och cisplatin i slutet av vilka de kommer att fortsätta med konventionell behandling. Patienter med kohort 2 (återkommande höggradigt gliom) och kohort 4 (låggradigt gliom med hög risk) kommer också att utvärderas efter 8 cykler och om det finns sjukdomsprogress kommer de att dras ur studien, om inte kommer de att slutföra hela 16 cykler.