Irinotecano em combinação com cisplatina em pacientes pediátricos com gliomas de prognóstico desfavorável

Os tumores do cérebro e do sistema nervoso central (SNC) são os tumores sólidos mais comuns em crianças. Dentre estes, os gliomas são os mais frequentes, embora este termo abranja diferentes subtipos histológicos, sendo o mais frequente o astrocitoma. No entanto, são doenças raras e de baixa prevalência.

A taxa de mortalidade do câncer pediátrico do SNC não diminuiu na mesma proporção que outros tumores em crianças. Gliomas de alto grau têm prognóstico desfavorável com poucas opções terapêuticas. A taxa de resposta objetiva (ORR) desses tumores à quimioterapia varia de 11% a 27%, no melhor dos casos. Gliomas de alto grau recidivantes e tumores intrínsecos do tronco cerebral têm um resultado uniformemente fatal, apesar de todos os tratamentos testados. O tratamento de adultos com glioblastoma de novo após ressecção cirúrgica é a radioterapia local concomitante à temozolomida. Essa abordagem em crianças ainda está em avaliação clínica. No caso de astrocitomas de baixo grau, a indicação de terapia adjuvante é limitada a pacientes com tumores irressecáveis ​​que também causam lesão neurológica. Embora sejam tumores de crescimento lento, podem causar morbidade grave e ameaçar a vida. A radioterapia tem efeitos colaterais conhecidos no sistema nervoso em crianças. A quimioterapia é usada para retardar ou evitar a radioterapia nesses pacientes.

A maioria dos estudos radiológicos que avaliam a resposta ao tratamento de gliomas concentra-se em medir a área da lesão. No entanto, hoje em dia podem ser aplicadas novas estratégias de imagem e testes funcionais como o PET. A captação do marcador de metionina 11C no tecido tumoral é mais seletiva do que a da glicose e fornece um bom delineamento para a avaliação desses tumores.

Existem poucos estudos sobre as características moleculares e genéticas dos gliomas em crianças. Em adultos, tem sido relatado que a instabilidade de microssatélites é um fator preditivo da resposta tumoral ao irinotecano, pois o defeito nas proteínas de reparo do DNA resulta em maior sensibilidade à droga. Além disso, em adultos, 30-40% dos astrocitomas de alto grau apresentam metilação do promotor MGMT e, como consequência, os tumores metilados são mais sensíveis ao efeito de drogas alquilantes. Devido à falta de estudos pediátricos sobre a metilação do promotor MGMT e sobre microssatélites, a questão de saber se sua determinação tem a mesma importância que no glioma de alto grau em adultos não pode ser respondida.

O irinotecano é um pró-fármaco da família das camptotecinas. Ensaios clínicos de Fase I e Fase II com irinotecano em pacientes pediátricos com diferentes neoplasias demonstram que o irinotecano é bem tolerado. A administração semanal de irinotecano e cisplatina em ensaios de Fase I mostrou que o tratamento é bem tolerado e a dose alcançada foi de 65 mg/m2 de irinotecano semanalmente juntamente com cisplatina 30 mg/m2 semanalmente.

O interesse pela combinação cisplatina/irinotecano em tumores cerebrais motivou um estudo piloto anterior em nosso hospital, com resultados animadores. Esta experiência, juntamente com a necessidade de novas estratégias para gliomas pediátricos de alto risco, motivou a realização deste estudo.

O impacto deste estudo, caso o tratamento se mostre eficaz, será muito significativo, dada a má resposta dos gliomas ao tratamento adjuvante utilizado até agora. Os gliomas pediátricos são de baixa incidência e podem ser considerados doenças "órfãs" e, portanto, de baixa prioridade em termos de financiamento. No entanto, devido ao seu prognóstico desfavorável, essas doenças têm grande repercussão clínica e social, principalmente gliomas de alto grau e gliomas de baixo grau de alto risco, com menor mortalidade, mas alta incidência de sequelas.

Outras informações relevantes para o estudo

Fase II, braço único, ensaio aberto, realizado em uma instituição, sobre a combinação de dois medicamentos comercializados (irinotecano e cisplatina) em uma nova indicação terapêutica.

Os pacientes receberão semanalmente uma dose de 30 mg/m2 de cisplatina e uma dose de 65 mg/m2 de irinotecano (um ciclo), até um total de 16 ciclos.

Após 8 ciclos de tratamento, os pacientes da Coorte 1 (glioma de alto grau recentemente diagnosticado) e da Coorte 3 (tumor intrínseco do tronco cerebral) serão avaliados quanto à resposta ao tratamento e, se houver progressão da doença, serão retirados do estudo e receberão tratamento convencional com radioterapia juntamente com temozolomida (Stupp 2005). Os pacientes com progressão da doença a qualquer momento durante o estudo também serão retirados. Os pacientes que responderem continuarão até completar os 16 ciclos de irinotecano e cisplatina, ao final dos quais continuarão com a terapia convencional. Os pacientes da Coorte 2 (glioma recorrente de alto grau) e da Coorte 4 (glioma de alto risco e baixo grau) também serão avaliados após 8 ciclos e, se houver progressão da doença, serão retirados do estudo, caso contrário, completarão os 16 ciclos completos ciclos.