Irinotecan en association avec le cisplatine chez les patients pédiatriques présentant des gliomes de pronostic défavorable

Les tumeurs du cerveau et du système nerveux central (SNC) sont les tumeurs solides les plus courantes chez les enfants. Parmi ceux-ci, les gliomes sont les plus fréquents, bien que ce terme recouvre différents sous-types histologiques, le plus fréquent étant l'astrocytome. Cependant, ce sont des maladies rares à faible prévalence.

Le taux de mortalité du cancer pédiatrique du SNC n'a pas diminué dans la même proportion que les autres tumeurs chez les enfants. Les gliomes de haut grade ont un pronostic défavorable avec peu d'options thérapeutiques. Le taux de réponse objective (ORR) de ces tumeurs à la chimiothérapie varie de 11% à 27%, dans le meilleur des cas. Les gliomes de haut grade récidivants et les tumeurs intrinsèques du tronc cérébral ont une issue fatale uniforme malgré tous les traitements testés. Le traitement des adultes atteints de glioblastome de novo après résection chirurgicale est la radiothérapie locale concomitante au témozolomide. Cette approche chez l'enfant est encore en cours d'évaluation clinique. Dans le cas des astrocytomes de bas grade, l'indication du traitement adjuvant est limitée aux patients porteurs de tumeurs non résécables entraînant également une lésion neurologique. Bien qu'il s'agisse de tumeurs à croissance lente, elles peuvent entraîner une morbidité grave et mettre la vie en danger. La radiothérapie a des effets secondaires connus sur le système nerveux chez les enfants. La chimiothérapie est utilisée pour retarder ou éviter la radiothérapie chez ces patients.

La plupart des études radiologiques qui évaluent la réponse au traitement des gliomes se concentrent sur la mesure de la surface de la lésion. Cependant, de nos jours, de nouvelles stratégies d'imagerie et des tests fonctionnels tels que le PET peuvent être appliqués. L'absorption du traceur méthionine 11C dans le tissu tumoral est plus sélective que celle du glucose et fournit une bonne délimitation pour l'évaluation de ces tumeurs.

Il existe peu d'études sur les caractéristiques moléculaires et génétiques des gliomes chez les enfants. Chez l'adulte, il a été rapporté que l'instabilité des microsatellites est un facteur prédictif de la réponse tumorale à l'irinotécan, car le défaut des protéines de réparation de l'ADN entraîne une plus grande sensibilité au médicament. De plus, chez l'adulte, 30 à 40 % des astrocytomes de haut grade présentent une méthylation du promoteur MGMT et, par conséquent, les tumeurs méthylées sont plus sensibles à l'effet des médicaments alkylants. En raison du manque d'études pédiatriques sur la méthylation du promoteur MGMT et sur les microsatellites, la question de savoir si leur détermination a la même importance que dans le gliome de haut grade chez l'adulte ne peut être résolue.

L'irinotécan est une prodrogue de la famille des camptothécines. Les essais cliniques de phase I et de phase II utilisant l'irinotécan chez des patients pédiatriques atteints de différentes néoplasies démontrent que l'irinotécan est bien toléré. L'administration hebdomadaire d'irinotécan et de cisplatine dans les essais de phase I a montré que le traitement était bien toléré et la dose atteinte était de 65 mg/m2 d'irinotécan par semaine associé à 30 mg/m2 de cisplatine par semaine.

L'intérêt de l'association cisplatine/irinotécan dans les tumeurs cérébrales a motivé une précédente étude pilote dans notre hôpital, avec des résultats encourageants. Cette expérience, associée au besoin de nouvelles stratégies pour les gliomes pédiatriques à haut risque, a motivé la conduite de cette étude.

L'impact de cette étude, si le traitement s'avère efficace, sera très significatif compte tenu de la faible réponse des gliomes au traitement adjuvant utilisé jusqu'à présent. Les gliomes pédiatriques sont de faible incidence et peuvent être considérés comme des maladies « orphelines », donc peu prioritaires en termes de financement. Cependant, en raison de leur pronostic défavorable, ces maladies ont des répercussions cliniques et sociales importantes, en particulier les gliomes de haut grade et les gliomes de bas grade à haut risque, avec une mortalité moindre mais une incidence élevée de séquelles.

Autres informations pertinentes pour l'étude

Essai de phase II, à un seul bras, en ouvert, mené dans un établissement, sur l'association de deux médicaments commercialisés (irinotécan et cisplatine) dans une nouvelle indication thérapeutique.

Les patients recevront chaque semaine une dose de 30 mg/m2 de cisplatine et une dose de 65 mg/m2 d'irinotécan (un cycle), jusqu'à un total de 16 cycles.

Après 8 cycles de traitement, les patients de la cohorte 1 (gliome de haut grade récemment diagnostiqué) et de la cohorte 3 (tumeur intrinsèque du tronc cérébral) seront évalués pour la réponse au traitement et s'il y a progression de la maladie, ils seront retirés de l'essai et recevront un traitement conventionnel avec radiothérapie associée au témozolomide (Stupp 2005). Les patients présentant une progression de la maladie à tout moment au cours de l'essai seront également retirés. Les patients qui répondront continueront jusqu'à la fin des 16 cycles d'irinotécan et de cisplatine à l'issue desquels ils poursuivront le traitement conventionnel. Les patients de la cohorte 2 (gliome de haut grade récurrent) et de la cohorte 4 (gliome de bas grade à haut risque) seront également évalués après 8 cycles et s'il y a progression de la maladie, ils seront retirés de l'essai, sinon ils termineront les 16 cycles complets. cycles.