Klinisk relevans af ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Onkogen Homolog) afvigelser i faste tumorer

Ændringer, der involverer ROS (v-ros UR2 sarcoma virus onkogen homolog 1) genet, såsom mutationer, overekspression og gen-omlejringer, er blevet impliceret i carcinogenese og har vist sig at være et relevant mål for ALK-hæmmere. Mens nye rapporter har vist rollen af ​​ROS-omlejring i ikke-småcellet lungekræft og kolangiocarcinom, forbliver den funktionelle betydning af ROS-dysregulering i solide tumorer stort set ustuderet. Efterforskernes mål er: (1) At karakterisere hyppigheden af ​​ROS-genfusion, ROS-proteinoverekspression og ROS-genmutationer i cellelinjer og tumorer fra patienter med hepatocellulært karcinom, kolorektalt, mave-, bryst-, ovarie-, kolangiocarcinom og ikke-småcellet lunge cancer, (2) At identificere nye ROS-genvarianter i humane solide tumorer, der rummer ROS-aberrationer ved hjælp af næste generations sekventering (NGS), (3) At bestemme den funktionelle relevans af nye ROS-genvarianter identificeret med NGS, (4) At karakterisere sensitiviteten af celler med funktionelt relevante ROS-aberrationer ved brug af ROS-tyrosinkinasehæmmere. ROS-fusioner og proteinoverekspression vil blive screenet i et panel af cellelinjer og primære tumorer ved hjælp af henholdsvis Fluorescence In-situ Hybridization og immunhistokemi. Målrettet næste generations sekventering vil blive anvendt til at identificere ROS-varianter i matchende cancertyper, der viser høje niveauer af genfusion og proteinoverekspression. Funktionel karakterisering af nye ROS-varianter vil blive udført ved at dæmpe (shRNA) og overudtrykke kandidatcellelinjer med de respektive ROS-mutationer/fusioner og evaluere deres virkninger på biologiske funktioner, herunder celleproliferation, migration, invasion og apoptose, samt følsomhed over for ROS /ALK-hæmmere. Forskerne forventer, at resultaterne fra denne undersøgelse vil forbedre efterforskernes forståelse af afvigende ROS-signalering i en udvidet gruppe af cancertyper og potentielt identificere en større gruppe af cancerpatienter, der vil drage fordel af ROS-målrettet behandling.

Yderligere indsigt i rollen af ​​ROS-receptortyrosinkinase vil bekræfte det som et terapeutisk mål i humane solide tumorer og dermed udvide indikationen af ​​crizotinib og andre dobbelte ALK/ROS-hæmmere. I betragtning af sjældenheden af ​​ROS-fusionsreceptortyrosinkinase i rapporterede cancere, er det afgørende at definere epidemiologien af ​​ROS-aberrationer i andre urapporterede cancere, der huser ROS-pathway-aktivering, for korrekt design af fremtidige kliniske forsøg med ROS-hæmmere. Valideringen af ​​ROS-receptortyrosinkinase vil også give et nyt terapeutisk mål i behandlingen af ​​cancer og udvide rollen som nye målrettede midler. Resultater fra denne undersøgelse vil fremme efterforskernes viden om de onkogene funktioner af ROS og anvendelsen af ​​ROS-hæmmere i en udvidet gruppe af solide tumorer.