Klinisk relevans av ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Onkogen Homolog) avvikelser i solida tumörer

Förändringar som involverar ROS-genen (v-ros UR2 sarkomvirus onkogen homolog 1) såsom mutationer, överuttryck och genomarrangemang har varit inblandade i karcinogenes och har visat sig vara ett relevant mål för ALK-hämmare. Medan nya rapporter har visat rollen av ROS-omarrangemang i icke-småcellig lungcancer och kolangiokarcinom, är den funktionella betydelsen av ROS-dysreglering i solida tumörer i stort sett ostuderad. Utredarnas mål är: (1) Att karakterisera frekvensen av ROS-genfusion, ROS-proteinöveruttryck och ROS-genmutationer i cellinjer och tumörer från patienter med hepatocellulärt karcinom, kolorektalt, mag-, bröst-, ovarie-, kolangiokarcinom och icke-småcellig lunga. cancer, (2) För att identifiera nya ROS-genvarianter i humana solida tumörer som hyser ROS-aberrationer med hjälp av nästa generations sekvensering (NGS), (3) För att bestämma den funktionella relevansen av nya ROS-genvarianter identifierade med NGS, (4) För att karakterisera känsligheten av celler med funktionellt relevanta ROS-avvikelser med ROS-tyrosinkinashämmare. ROS-fusioner och proteinöveruttryck kommer att screenas i en panel av cellinjer och primära tumörer med användning av Fluorescence In-situ Hybridization respektive immunhistokemi. Riktad nästa generations sekvensering kommer att tillämpas för att identifiera ROS-varianter i matchande cancertyper som visar höga nivåer av genfusion och proteinöveruttryck. Funktionell karakterisering av nya ROS-varianter kommer att utföras genom att tysta (shRNA) och överuttrycka kandidatcellinjer med respektive ROS-mutationer/fusioner, och utvärdera deras effekter på biologiska funktioner inklusive cellproliferation, migration, invasion och apoptos, såväl som känslighet mot ROS /ALK-hämmare. Utredarna förväntar sig att resultaten från denna studie kommer att förbättra utredarnas förståelse av avvikande ROS-signalering i en utökad grupp av cancertyper, och potentiellt identifiera en större grupp cancerpatienter som kommer att dra nytta av ROS-inriktad terapi.

Ytterligare insikt om rollen av ROS-receptortyrosinkinas kommer att bekräfta det som ett terapeutiskt mål i humana solida tumörer och därmed utöka indikationen av crizotinib och andra dubbla ALK/ROS-hämmare. Dessutom, med tanke på sällsyntheten av ROS-fusionsreceptortyrosinkinas i rapporterade cancerformer, är det viktigt att definiera epidemiologin för ROS-avvikelser i andra orapporterade cancerformer som hyser ROS-vägaktivering för att korrekt utforma framtida kliniska prövningar av ROS-hämmare. Valideringen av ROS-receptortyrosinkinas kommer också att tillhandahålla ett nytt terapeutiskt mål vid behandling av cancer och utöka rollen för nya målinriktade medel. Resultaten från denna studie kommer att främja utredarnas kunskap om de onkogena funktionerna hos ROS och tillämpningen av ROS-hämmare i en utökad grupp av solida tumörer.