Klinische Relevanz von ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogen Homolog)-Aberrationen in soliden Tumoren

Veränderungen, die das ROS-Gen (v-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogene Homolog 1) betreffen, wie Mutationen, Überexpression und Genumlagerungen, wurden mit der Karzinogenese in Verbindung gebracht und haben sich als relevantes Ziel für ALK-Inhibitoren erwiesen. Während neuere Berichte die Rolle der ROS-Umlagerung bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Cholangiokarzinom aufgezeigt haben, bleibt die funktionelle Bedeutung der ROS-Dysregulation bei soliden Tumoren weitgehend unerforscht. Die Ziele der Forscher sind: (1) Charakterisierung der Häufigkeit von ROS-Genfusion, ROS-Protein-Überexpression und ROS-Genmutationen in Zelllinien und Tumoren von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, Darm-, Magen-, Brust-, Eierstock-, Cholangiokarzinom und nicht-kleinzelliger Lunge Krebs, (2) Um neue ROS-Genvarianten in menschlichen soliden Tumoren zu identifizieren, die ROS-Aberrationen beherbergen, unter Verwendung von Sequenzierung der nächsten Generation (NGS), (3) Um die funktionelle Relevanz von neuen ROS-Genvarianten zu bestimmen, die mit NGS identifiziert wurden, (4) Um die Sensitivität zu charakterisieren von Zellen mit funktionell relevanten ROS-Aberrationen unter Verwendung von ROS-Tyrosinkinase-Inhibitoren. ROS-Fusionen und Proteinüberexpression werden in einer Reihe von Zelllinien und Primärtumoren mittels Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung bzw. Immunhistochemie untersucht. Gezielte Sequenzierung der nächsten Generation wird angewendet, um ROS-Varianten in übereinstimmenden Krebsarten zu identifizieren, die ein hohes Maß an Genfusion und Proteinüberexpression aufweisen. Die funktionelle Charakterisierung neuartiger ROS-Varianten erfolgt durch Silencing (shRNA) und Überexpression von Kandidatenzelllinien mit den entsprechenden ROS-Mutationen/Fusionen und die Bewertung ihrer Auswirkungen auf biologische Funktionen, einschließlich Zellproliferation, Migration, Invasion und Apoptose, sowie Empfindlichkeit gegenüber ROS /ALK-Inhibitoren. Die Forscher gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie das Verständnis der Forscher für die anormale ROS-Signalübertragung in einer erweiterten Gruppe von Krebsarten verbessern und möglicherweise eine größere Gruppe von Krebspatienten identifizieren werden, die von einer zielgerichteten ROS-Therapie profitieren werden.

Weitere Einblicke in die Rolle der ROS-Rezeptor-Tyrosinkinase werden diese als therapeutisches Ziel in humanen soliden Tumoren bestätigen und somit die Indikation von Crizotinib und anderen dualen ALK/ROS-Inhibitoren erweitern. Angesichts der Seltenheit von ROS-Fusionsrezeptor-Tyrosinkinase bei gemeldeten Krebsarten ist die Definition der Epidemiologie von ROS-Aberrationen bei anderen nicht gemeldeten Krebsarten, die eine Aktivierung des ROS-Signalwegs beherbergen, von entscheidender Bedeutung, um zukünftige klinische Studien zu ROS-Inhibitoren richtig zu gestalten. Die Validierung der ROS-Rezeptor-Tyrosinkinase wird auch ein neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Krebs bieten und die Rolle neuartiger zielgerichteter Wirkstoffe erweitern. Die Ergebnisse dieser Studie werden das Wissen der Forscher über die onkogenen Funktionen der ROS und die Anwendung von ROS-Inhibitoren in einer erweiterten Gruppe von soliden Tumoren erweitern.