Pertinence clinique des aberrations ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogene Homolog) dans les tumeurs solides

Des altérations impliquant le gène ROS (v-ros UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1) telles que des mutations, une surexpression et des réarrangements géniques ont été impliquées dans la cancérogenèse et se sont révélées être une cible pertinente pour les inhibiteurs de l'ALK. Alors que des rapports émergents ont démontré le rôle du réarrangement des ROS dans le cancer du poumon non à petites cellules et le cholangiocarcinome, la signification fonctionnelle de la dérégulation des ROS dans les tumeurs solides reste largement non étudiée. Les objectifs des chercheurs sont : (1) Caractériser la fréquence de la fusion du gène ROS, de la surexpression de la protéine ROS et des mutations du gène ROS dans les lignées cellulaires et les tumeurs de patients atteints de carcinome hépatocellulaire, colorectal, gastrique, mammaire, ovarien, cholangiocarcinome et poumon non à petites cellules cancer, (2) Identifier de nouvelles variantes du gène ROS dans les tumeurs solides humaines présentant des aberrations ROS à l'aide du séquençage de nouvelle génération (NGS), (3) Déterminer la pertinence fonctionnelle des nouvelles variantes du gène ROS identifiées avec le NGS, (4) Caractériser la sensibilité des cellules présentant des aberrations ROS fonctionnellement pertinentes à l'aide d'inhibiteurs de la tyrosine kinase ROS. Les fusions de ROS et la surexpression de protéines seront criblées dans un panel de lignées cellulaires et de tumeurs primaires en utilisant respectivement l'hybridation in situ par fluorescence et l'immunohistochimie. Un séquençage ciblé de nouvelle génération sera appliqué pour identifier les variants ROS dans les types de cancer correspondants démontrant des niveaux élevés de fusion de gènes et de surexpression de protéines. La caractérisation fonctionnelle de nouvelles variantes de ROS sera réalisée en faisant taire (shRNA) et en surexprimant les lignées cellulaires candidates avec les mutations/fusions ROS respectives, et en évaluant leurs effets sur les fonctions biologiques, y compris la prolifération cellulaire, la migration, l'invasion et l'apoptose, ainsi que la sensibilité contre les ROS /Inhibiteurs ALK. Les chercheurs prévoient que les résultats de cette étude permettront aux chercheurs de mieux comprendre la signalisation aberrante des ROS dans un groupe élargi de types de cancer et d'identifier potentiellement un groupe plus important de patients cancéreux qui bénéficieront d'une thérapie ciblée par les ROS.

Une meilleure compréhension du rôle de la tyrosine kinase du récepteur ROS confirmera son rôle de cible thérapeutique dans les tumeurs solides humaines et élargira ainsi l'indication du crizotinib et d'autres inhibiteurs doubles ALK/ROS. De plus, étant donné la rareté de la tyrosine kinase du récepteur de fusion ROS dans les cancers signalés, il est essentiel de définir l'épidémiologie des aberrations ROS dans d'autres cancers non signalés hébergeant l'activation de la voie ROS pour concevoir correctement les futurs essais cliniques sur les inhibiteurs ROS. La validation de la tyrosine kinase du récepteur ROS fournira également une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du cancer et élargira le rôle de nouveaux agents ciblés. Les résultats de cette étude permettront d'approfondir les connaissances des chercheurs sur les fonctions oncogéniques des ROS et l'application des inhibiteurs des ROS dans un groupe étendu de tumeurs solides.