Klinický význam aberací ROS (V-ros UR2 sarkomový virový onkogenový Homolog) u solidních nádorů

Změny zahrnující gen homologu 1 ROS (v-ros sarkoma viru sarkomu viru onkogenu 1), jako jsou mutace, nadměrná exprese a přeuspořádání genů, byly zapojeny do karcinogeneze a bylo prokázáno, že jsou relevantním cílem pro inhibitory ALK. Zatímco nové zprávy prokázaly roli přeuspořádání ROS u nemalobuněčného karcinomu plic a cholangiokarcinomu, funkční význam dysregulace ROS u solidních nádorů zůstává z velké části neprozkoumán. Cílem výzkumníků je: (1) Charakterizovat frekvenci fúze genu ROS, nadměrné exprese proteinu ROS a mutací genu ROS v buněčných liniích a nádorech u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kolorektálním karcinomem, karcinomem žaludku, prsu, vaječníků, cholangiokarcinomem a nemalobuněčným karcinomem plic rakovina, (2) identifikovat nové varianty genu ROS v lidských solidních nádorech obsahujících aberace ROS pomocí sekvenování nové generace (NGS), (3) určit funkční relevanci nových variant genu ROS identifikovaných s NGS, (4) charakterizovat citlivost buněk s funkčně relevantními aberacemi ROS za použití inhibitorů tyrosinkinázy ROS. Fúze ROS a nadměrná exprese proteinu budou testovány na panelu buněčných linií a primárních nádorů pomocí fluorescenční in-situ hybridizace a imunohistochemie, v daném pořadí. Cílené sekvenování nové generace bude použito k identifikaci variant ROS v odpovídajících typech rakoviny, které vykazují vysoké úrovně genové fúze a nadměrné exprese proteinů. Funkční charakterizace nových variant ROS bude provedena umlčením (shRNA) a nadměrnou expresí kandidátních buněčných linií s příslušnými mutacemi/fúzemi ROS a vyhodnocením jejich účinků na biologické funkce včetně buněčné proliferace, migrace, invaze a apoptózy, stejně jako citlivosti vůči ROS /ALK inhibitory. Vyšetřovatelé očekávají, že výsledky této studie zlepší pochopení aberantní signalizace ROS u rozšířené skupiny typů rakoviny a potenciálně identifikují větší skupinu pacientů s rakovinou, kteří budou mít prospěch z cílené terapie ROS.

Další poznatky o úloze tyrosinkinázy receptoru ROS ji potvrdí jako terapeutický cíl u lidských solidních nádorů a rozšíří tak indikaci krizotinibu a dalších duálních inhibitorů ALK/ROS. Kromě toho, vzhledem k vzácnosti ROS fúzního receptoru tyrosinkinázy u hlášených rakovin, je definování epidemiologie ROS aberací u jiných nehlášených rakovin s aktivací ROS dráhy zásadní pro správné navržení budoucích klinických studií inhibitorů ROS. Validace tyrosinkinázy receptoru ROS také poskytne nový terapeutický cíl v léčbě rakoviny a rozšíří úlohu nových cílených látek. Poznatky z této studie prohloubí znalosti výzkumníků o onkogenních funkcích ROS a aplikaci inhibitorů ROS u rozšířené skupiny solidních nádorů.