Rilevanza clinica delle aberrazioni ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogene Homolog) nei tumori solidi

Le alterazioni che coinvolgono il gene ROS (v-ros UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1) come mutazioni, sovraespressione e riarrangiamenti genici sono state implicate nella carcinogenesi e si è dimostrato che sono un bersaglio rilevante per gli inibitori ALK. Mentre i rapporti emergenti hanno dimostrato il ruolo del riarrangiamento dei ROS nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nel colangiocarcinoma, il significato funzionale della disregolazione dei ROS nei tumori solidi rimane in gran parte non studiato. Gli obiettivi dei ricercatori sono: (1) Caratterizzare la frequenza della fusione del gene ROS, la sovraespressione della proteina ROS e le mutazioni del gene ROS in linee cellulari e tumori da pazienti con carcinoma epatocellulare, colorettale, gastrico, mammario, ovarico, colangiocarcinoma e polmone non a piccole cellule cancro, (2) identificare nuove varianti del gene ROS nei tumori solidi umani che ospitano aberrazioni ROS utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS), (3) determinare la rilevanza funzionale delle nuove varianti del gene ROS identificate con NGS, (4) caratterizzare la sensibilità di cellule con aberrazioni ROS funzionalmente rilevanti utilizzando inibitori della tirosina chinasi ROS. Le fusioni di ROS e la sovraespressione proteica saranno esaminate in un pannello di linee cellulari e tumori primari utilizzando rispettivamente l'ibridazione in situ fluorescente e l'immunoistochimica. Verrà applicato un sequenziamento mirato di nuova generazione per identificare le varianti ROS nei tipi di cancro corrispondenti che dimostrano alti livelli di fusione genica e sovraespressione proteica. La caratterizzazione funzionale di nuove varianti di ROS sarà eseguita mediante silenziamento (shRNA) e sovraespressione di linee cellulari candidate con le rispettive mutazioni/fusioni di ROS, e valutando i loro effetti sulle funzioni biologiche tra cui la proliferazione cellulare, la migrazione, l'invasione e l'apoptosi, nonché la sensibilità contro i ROS /ALK inibitori. I ricercatori prevedono che i risultati di questo studio miglioreranno la comprensione degli investigatori della segnalazione aberrante dei ROS in un gruppo allargato di tipi di cancro e potenzialmente identificheranno un gruppo più ampio di malati di cancro che trarranno beneficio dalla terapia mirata ai ROS.

Ulteriori approfondimenti sul ruolo della tirosina chinasi del recettore ROS lo confermeranno come bersaglio terapeutico nei tumori solidi umani e quindi amplieranno l'indicazione di crizotinib e altri inibitori doppi ALK/ROS. Inoltre, data la rarità della tirosina chinasi del recettore della fusione dei ROS nei tumori segnalati, definire l'epidemiologia delle aberrazioni dei ROS in altri tumori non segnalati che ospitano l'attivazione della via dei ROS è essenziale per progettare correttamente futuri studi clinici sugli inibitori dei ROS. La convalida del recettore tirosina chinasi dei ROS fornirà anche un nuovo bersaglio terapeutico nel trattamento del cancro e amplierà il ruolo di nuovi agenti mirati. I risultati di questo studio approfondiranno le conoscenze dei ricercatori sulle funzioni oncogeniche dei ROS e sull'applicazione degli inibitori dei ROS in un gruppo esteso di tumori solidi.