ROS:n (V-ros UR2 sarkoomaviruksen onkogeenihomologi) poikkeavuuksien kliininen merkitys kiinteissä kasvaimissa

ROS-geeniin (v-ros UR2 sarkoomaviruksen onkogeenihomologi 1) liittyvät muutokset, kuten mutaatiot, yli-ilmentyminen ja geenien uudelleenjärjestelyt, on liitetty karsinogeneesiin, ja niiden on osoitettu olevan ALK-estäjien merkityksellinen kohde. Vaikka uudet raportit ovat osoittaneet ROS-uudelleenjärjestelyn roolin ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja kolangiokarsinoomassa, ROS-häiriön toiminnallista merkitystä kiinteissä kasvaimissa ei ole suurelta osin tutkittu. Tutkijoiden tavoitteet ovat: (1) Karakterisoida ROS-geenifuusion, ROS-proteiinin yli-ilmentymisen ja ROS-geenimutaatioiden esiintymistiheys solulinjoissa ja kasvaimissa potilailla, joilla on maksasolusyöpä, kolorektaali-, maha-, rinta-, munasarja-, kolangiokarsinooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. syöpä, (2) tunnistaa uusia ROS-geenivariantteja ihmisen kiinteissä kasvaimissa, joissa on ROS-poikkeavuuksia seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) käyttäen, (3) määrittää uusien ROS-geenivarianttien toiminnallinen merkitys NGS:llä, (4) karakterisoida herkkyyttä soluista, joilla on toiminnallisesti merkityksellisiä ROS-poikkeavuuksia, käyttämällä ROS-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita. ROS-fuusiot ja proteiinin yli-ilmentyminen seulotaan solulinjojen ja primääristen kasvainten paneelissa käyttämällä fluoresenssi in situ -hybridisaatiota ja vastaavasti immunohistokemiaa. Kohdennettua seuraavan sukupolven sekvensointia sovelletaan ROS-varianttien tunnistamiseen vastaavista syöpätyypeistä, jotka osoittavat korkeaa geenifuusiota ja proteiinien yli-ilmentymistä. Uusien ROS-varianttien toiminnallinen karakterisointi suoritetaan hiljentämällä (shRNA) ja yliekspressoimalla ehdokassolulinjat vastaavilla ROS-mutaatioilla/fuusioilla ja arvioimalla niiden vaikutukset biologisiin toimintoihin, mukaan lukien solujen lisääntyminen, migraatio, invaasio ja apoptoosi, sekä herkkyys ROS:ää vastaan. /ALK-estäjät. Tutkijat odottavat tämän tutkimuksen havaintojen parantavan tutkijoiden ymmärrystä poikkeavasta ROS-signalointista laajennetussa syöpätyyppien ryhmässä ja mahdollisesti tunnistavan suuremman ryhmän syöpäpotilaita, jotka hyötyvät ROS-kohdennettusta hoidosta.

Lisätietoa ROS-reseptorityrosiinikinaasin roolista vahvistaa sen terapeuttisena kohteena ihmisen kiinteissä kasvaimissa ja siten laajentaa krisotinibin ja muiden kaksois-ALK/ROS-estäjien käyttöaihetta. Lisäksi, kun otetaan huomioon ROS-fuusioreseptorin tyrosiinikinaasin harvinaisuus raportoiduissa syövissä, ROS-poikkeamien epidemiologian määrittäminen muissa ilmoittamattomissa syövissä, joissa on ROS-reitin aktivaatio, on välttämätöntä tulevien ROS-estäjien kliinisten tutkimusten asianmukaisen suunnittelun kannalta. ROS-reseptorityrosiinikinaasin validointi tarjoaa myös uuden terapeuttisen kohteen syövän hoidossa ja laajentaa uusien kohdennettujen aineiden roolia. Tämän tutkimuksen havainnot lisäävät tutkijoiden tietoa ROS:n onkogeenisistä toiminnoista ja ROS-inhibiittoreiden käytöstä laajemmassa ryhmässä kiinteitä kasvaimia.