Клиническая значимость аберраций ROS (гомолог онкогена вируса саркомы V-ros UR2) в солидных опухолях

Изменения, связанные с геном ROS (гомолог 1 онкогена вируса саркомы v-ros UR2), такие как мутации, сверхэкспрессия и генные перестройки, вовлечены в канцерогенез и, как было показано, являются соответствующей мишенью для ингибиторов ALK. В то время как новые сообщения продемонстрировали роль перестройки АФК в немелкоклеточном раке легкого и холангиокарциноме, функциональное значение нарушения регуляции АФК в солидных опухолях остается в значительной степени неизученным. Цели исследователей: (1) Охарактеризовать частоту слияния генов АФК, гиперэкспрессии белка АФК и мутаций генов АФК в клеточных линиях и опухолях пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, колоректальной карциномой, раком желудка, груди, яичников, холангиокарциномой и немелкоклеточной карциномой легкого. рак, (2) Идентифицировать новые варианты гена АФК в солидных опухолях человека, несущих аберрации АФК, с использованием секвенирования нового поколения (NGS), (3) Определить функциональную значимость новых вариантов гена АФК, идентифицированных с помощью NGS, (4) Охарактеризовать чувствительность клеток с функционально значимыми аберрациями АФК с использованием ингибиторов тирозинкиназы АФК. Слияния АФК и гиперэкспрессия белка будут скринированы на панели клеточных линий и первичных опухолей с использованием флуоресцентной гибридизации in-situ и иммуногистохимии соответственно. Целевое секвенирование следующего поколения будет применяться для выявления вариантов АФК в соответствующих типах рака, демонстрирующих высокий уровень слияния генов и гиперэкспрессию белка. Функциональная характеристика новых вариантов АФК будет проводиться путем молчания (кшРНК) и сверхэкспрессии клеточных линий-кандидатов с соответствующими мутациями/слияниями АФК, а также оценки их влияния на биологические функции, включая пролиферацию, миграцию, инвазию и апоптоз клеток, а также чувствительность к АФК. /ALK-ингибиторы. Исследователи ожидают, что результаты этого исследования улучшат понимание исследователями аберрантной передачи сигналов АФК в расширенной группе типов рака и потенциально выявят большую группу больных раком, которым будет полезна таргетная терапия АФК.

Дальнейшее изучение роли тирозинкиназы рецептора АФК подтвердит ее роль в качестве терапевтической мишени при солидных опухолях человека и, следовательно, расширит показания кризотиниба и других двойных ингибиторов АЛК/АФК. Кроме того, учитывая редкость тирозинкиназы рецептора слияния АФК в зарегистрированных раковых заболеваниях, определение эпидемиологии аберраций АФК при других незарегистрированных раковых заболеваниях, вызывающих активацию пути АФК, важно для правильного планирования будущих клинических испытаний ингибиторов АФК. Проверка тирозинкиназы рецептора АФК также обеспечит новую терапевтическую мишень при лечении рака и расширит роль новых целевых агентов. Результаты этого исследования расширят знания исследователей об онкогенных функциях АФК и применении ингибиторов АФК в расширенной группе солидных опухолей.