Relevância clínica de aberrações ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogene Homólogo) em tumores sólidos

Alterações envolvendo o gene ROS (homólogo 1 do oncogene do vírus do sarcoma v-ros UR2), como mutações, superexpressão e rearranjos gênicos, têm sido implicadas na carcinogênese e têm demonstrado ser um alvo relevante para os inibidores de ALK. Embora relatórios emergentes tenham demonstrado o papel do rearranjo de ROS em câncer de pulmão de células não pequenas e colangiocarcinoma, o significado funcional da desregulação de ROS em tumores sólidos permanece amplamente não estudado. Os objetivos dos investigadores são: (1) Caracterizar a frequência da fusão do gene ROS, superexpressão da proteína ROS e mutações do gene ROS em linhagens celulares e tumores de pacientes com carcinoma hepatocelular, colorretal, gástrico, mama, ovário, colangiocarcinoma e pulmão de células não pequenas câncer, (2) Para identificar novas variantes do gene ROS em tumores sólidos humanos que abrigam aberrações ROS usando sequenciamento de próxima geração (NGS), (3) Para determinar a relevância funcional de novas variantes do gene ROS identificadas com NGS, (4) Para caracterizar a sensibilidade de células com aberrações de ROS funcionalmente relevantes usando inibidores de tirosina quinase de ROS. As fusões de ROS e a superexpressão de proteínas serão rastreadas em um painel de linhagens celulares e tumores primários usando hibridação fluorescente in-situ e imuno-histoquímica, respectivamente. O sequenciamento de próxima geração direcionado será aplicado para identificar variantes de ROS em tipos de câncer correspondentes, demonstrando altos níveis de fusão de genes e superexpressão de proteínas. A caracterização funcional de novas variantes de ROS será realizada silenciando (shRNA) e superexpressando linhagens de células candidatas com as respectivas mutações/fusões de ROS, e avaliando seus efeitos em funções biológicas, incluindo proliferação celular, migração, invasão e apoptose, bem como sensibilidade contra ROS /inibidores de ALK. Os investigadores antecipam que as descobertas deste estudo irão melhorar a compreensão dos investigadores sobre a sinalização aberrante de ROS em um grupo expandido de tipos de câncer e, potencialmente, identificar um grupo maior de pacientes com câncer que se beneficiarão da terapia direcionada de ROS.

Uma visão mais aprofundada do papel do receptor de ROS tirosina quinase irá confirmá-lo como um alvo terapêutico em tumores sólidos humanos e, portanto, expandir a indicação de crizotinibe e outros inibidores duplos de ALK/ROS. Além disso, dada a raridade da tirosina quinase do receptor de fusão ROS em cânceres relatados, definir a epidemiologia das aberrações ROS em outros cânceres não relatados que abrigam a ativação da via ROS é essencial para projetar adequadamente futuros ensaios clínicos de inibidores de ROS. A validação do receptor tirosina quinase ROS também fornecerá um novo alvo terapêutico no tratamento do câncer e expandirá o papel de novos agentes direcionados. Os resultados deste estudo irão aprofundar o conhecimento dos investigadores sobre as funções oncogênicas das ROS e a aplicação de inibidores de ROS em um grupo extenso de tumores sólidos.