A ROS (V-ros UR2 szarkómavírus onkogén homológ) aberrációinak klinikai jelentősége szilárd daganatokban

A ROS (v-ros UR2 sarcoma virus onkogén homológ 1) génjét érintő változások, például mutációk, túlzott expresszió és génátrendeződések szerepet játszanak a karcinogenezisben, és kimutatták, hogy az ALK inhibitorok releváns célpontjai. Míg az újonnan megjelent jelentések kimutatták a ROS átrendeződésének szerepét a nem kissejtes tüdőrákban és a cholangiocarcinomában, a ROS diszreguláció funkcionális jelentőségét szolid tumorokban továbbra sem vizsgálták. A kutatók céljai a következők: (1) A ROS génfúzió, a ROS fehérje túlzott expressziója és a ROS génmutációk gyakoriságának jellemzése hepatocelluláris karcinómában, vastagbél-, gyomor-, emlő-, petefészek-, cholangiocarcinomában és nem-kissejtes tüdőben szenvedő betegek sejtvonalaiban és daganataiban. rák, (2) Új ROS génváltozatok azonosítása ROS aberrációt hordozó humán szolid tumorokban következő generációs szekvenálás (NGS) segítségével, (3) NGS-sel azonosított új ROS génváltozatok funkcionális relevanciájának meghatározása, (4) Az érzékenység jellemzése funkcionálisan releváns ROS aberrációkkal rendelkező sejtek ROS tirozin kináz inhibitorok alkalmazásával. A ROS fúziókat és a fehérje túlzott expresszióját sejtvonalakból és primer tumorokból álló panelen szűrjük fluoreszcens in situ hibridizáció és immunhisztokémia alkalmazásával. Célzott, következő generációs szekvenálást alkalmaznak a ROS-variánsok azonosítására a megfelelő ráktípusokban, amelyek magas szintű génfúziót és fehérje túlzott expressziót mutatnak. Az új ROS-variánsok funkcionális jellemzését a jelölt sejtvonalak elnémításával (shRNS) és a megfelelő ROS-mutációkkal/fúziókkal történő túlexpressziójával végezzük, és értékeljük a biológiai funkciókra gyakorolt ​​hatásukat, beleértve a sejtproliferációt, migrációt, inváziót és apoptózist, valamint a ROS elleni érzékenységet. /ALK inhibitorok. A kutatók arra számítanak, hogy a tanulmány eredményei javítani fogják az aberráns ROS jelátvitel megértését a ráktípusok kibővített csoportjában, és potenciálisan azonosítani fogják a rákos betegek nagyobb csoportját, akik számára előnyös lesz a ROS célzott terápia.

A ROS receptor tirozin kináz szerepének további megismerése megerősíti, hogy terápiás célpontként szolgál humán szolid tumorokban, és ezáltal kiterjeszti a crizotinib és más kettős ALK/ROS inhibitorok indikációját. Ezen túlmenően, tekintettel a ROS fúziós receptor tirozin kináz ritkaságára a bejelentett rákos megbetegedésekben, a ROS-inhibitorok jövőbeli klinikai vizsgálatainak megfelelő megtervezéséhez elengedhetetlen a ROS-aberrációk epidemiológiájának meghatározása más, ROS-útvonal-aktivációt rejtő, nem bejelentett rákban. A ROS receptor tirozin kináz validálása új terápiás célpontot jelent a rák kezelésében, és kibővíti az új célzott szerek szerepét. A tanulmány eredményei tovább bővítik a kutatók tudását a ROS onkogén funkcióiról és a ROS-gátlók alkalmazásáról a szolid tumorok kiterjesztett csoportjában.