Klinische relevantie van ROS-afwijkingen (V-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogene Homolog) in solide tumoren

Veranderingen waarbij het ROS-gen (v-ros UR2-sarcoomvirus oncogeen homoloog 1) betrokken is, zoals mutaties, overexpressie en genherschikkingen, zijn betrokken bij carcinogenese en er is aangetoond dat het een relevant doelwit is voor ALK-remmers. Hoewel opkomende rapporten de rol van ROS-herschikking bij niet-kleincellige longkanker en cholangiocarcinoom hebben aangetoond, blijft de functionele betekenis van ROS-ontregeling bij solide tumoren grotendeels onbestudeerd. De doelstellingen van de onderzoekers zijn: (1) Karakteriseren van de frequentie van ROS-genfusie, ROS-eiwitoverexpressie en ROS-genmutaties in cellijnen en tumoren van patiënten met hepatocellulair carcinoom, colorectaal, maag-, borst-, eierstok-, cholangiocarcinoom en niet-kleincellige longkanker. kanker, (2) om nieuwe ROS-genvarianten te identificeren in menselijke solide tumoren die ROS-afwijkingen herbergen met behulp van next generation sequencing (NGS), (3) om de functionele relevantie te bepalen van nieuwe ROS-genvarianten geïdentificeerd met NGS, (4) om de gevoeligheid te karakteriseren van cellen met functioneel relevante ROS-afwijkingen met behulp van ROS-tyrosinekinaseremmers. ROS-fusies en eiwitoverexpressie zullen worden gescreend in een panel van cellijnen en primaire tumoren met behulp van respectievelijk Fluorescentie In-situ Hybridisatie en immunohistochemie. Gerichte sequencing van de volgende generatie zal worden toegepast om ROS-varianten te identificeren in overeenkomende kankertypes die hoge niveaus van genfusie en eiwitoverexpressie vertonen. Functionele karakterisering van nieuwe ROS-varianten zal worden uitgevoerd door kandidaat-cellijnen tot zwijgen te brengen (shRNA) en tot overexpressie te brengen met de respectievelijke ROS-mutaties/fusies, en hun effecten op biologische functies, waaronder celproliferatie, migratie, invasie en apoptose, evenals gevoeligheid voor ROS te evalueren. /ALK-remmers. De onderzoekers verwachten dat bevindingen van deze studie het inzicht van de onderzoekers in afwijkende ROS-signalering in een grotere groep kankertypes zullen verbeteren, en mogelijk een grotere groep kankerpatiënten zullen identificeren die baat zullen hebben bij ROS-gerichte therapie.

Verder inzicht in de rol van ROS-receptortyrosinekinase zal bevestigen dat het een therapeutisch doelwit is bij menselijke solide tumoren en daarmee de indicatie van crizotinib en andere duale ALK/ROS-remmers uitbreiden. Bovendien, gezien de zeldzaamheid van ROS-fusiereceptortyrosinekinase bij gerapporteerde kankers, is het definiëren van de epidemiologie van ROS-afwijkingen in andere niet-gerapporteerde kankers die ROS-routeactivering herbergen essentieel om toekomstige klinische onderzoeken met ROS-remmers goed te ontwerpen. De validatie van ROS-receptortyrosinekinase zal ook een nieuw therapeutisch doelwit vormen bij de behandeling van kanker en de rol van nieuwe gerichte middelen uitbreiden. Bevindingen van deze studie zullen de kennis van de onderzoekers over de oncogene functies van de ROS en de toepassing van ROS-remmers in een uitgebreide groep solide tumoren vergroten.