Istotność kliniczna aberracji ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Oncogene Homolog) w guzach litych

Zmiany obejmujące gen ROS (homolog 1 wirusa mięsaka v-ros UR2), takie jak mutacje, nadekspresja i rearanżacje genów, są zaangażowane w rakotwórczość i wykazano, że są istotnym celem dla inhibitorów ALK. Podczas gdy pojawiające się doniesienia wykazały rolę rearanżacji RFT w niedrobnokomórkowym raku płuc i raku dróg żółciowych, funkcjonalne znaczenie dysregulacji ROS w guzach litych pozostaje w dużej mierze niezbadane. Celem badaczy jest: (1) scharakteryzowanie częstości fuzji genów ROS, nadekspresji białek ROS i mutacji genów ROS w liniach komórkowych i guzach pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem jelita grubego, żołądka, piersi, jajnika, rakiem dróg żółciowych i niedrobnokomórkowym rakiem płuc raka, (2) Identyfikacja nowych wariantów genu ROS w ludzkich guzach litych z aberracjami ROS przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (NGS), (3) Określenie funkcjonalnego znaczenia nowych wariantów genu ROS zidentyfikowanych za pomocą NGS, (4) Scharakteryzowanie wrażliwości komórek z funkcjonalnie istotnymi aberracjami ROS przy użyciu inhibitorów kinazy tyrozynowej ROS. Fuzje ROS i nadekspresja białek będą badane przesiewowo w panelu linii komórkowych i guzów pierwotnych przy użyciu odpowiednio fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ i immunohistochemii. Ukierunkowane sekwencjonowanie nowej generacji zostanie zastosowane do identyfikacji wariantów ROS w pasujących typach nowotworów wykazujących wysoki poziom fuzji genów i nadekspresji białek. Charakterystyka funkcjonalna nowych wariantów ROS zostanie przeprowadzona poprzez wyciszenie (shRNA) i nadekspresję kandydujących linii komórkowych z odpowiednimi mutacjami/fuzjami ROS oraz ocenę ich wpływu na funkcje biologiczne, w tym proliferację, migrację, inwazję i apoptozę komórek, a także wrażliwość na ROS inhibitory /ALK. Badacze spodziewają się, że wyniki tego badania poprawią zrozumienie nieprawidłowej sygnalizacji ROS w rozszerzonej grupie typów raka i potencjalnie identyfikują większą grupę pacjentów z rakiem, którzy odniosą korzyści z terapii ukierunkowanej na ROS.

Dalszy wgląd w rolę kinazy tyrozynowej receptora ROS potwierdzi, że jest ona celem terapeutycznym w ludzkich guzach litych, a tym samym rozszerzy wskazania kryzotynibu i innych podwójnych inhibitorów ALK/ROS. Ponadto, biorąc pod uwagę rzadkość kinazy tyrozynowej receptora fuzyjnego ROS w zgłoszonych nowotworach, określenie epidemiologii aberracji ROS w innych niezgłoszonych nowotworach niosących aktywację szlaku ROS jest niezbędne do prawidłowego zaprojektowania przyszłych badań klinicznych inhibitorów ROS. Walidacja kinazy tyrozynowej receptora ROS zapewni również nowy cel terapeutyczny w leczeniu raka i rozszerzy rolę nowych środków celowanych. Wyniki tego badania poszerzą wiedzę badaczy na temat onkogennych funkcji ROS i zastosowania inhibitorów ROS w rozszerzonej grupie guzów litych.