Relevancia clínica de las aberraciones de ROS (homólogo del oncogén del virus del sarcoma V-ros UR2) en tumores sólidos

Las alteraciones que involucran el gen ROS (v-ros UR2 sarcoma virus oncogene homólogo 1), como mutaciones, sobreexpresión y reordenamientos genéticos, se han implicado en la carcinogénesis y se ha demostrado que son un objetivo relevante para los inhibidores de ALK. Si bien los informes emergentes han demostrado el papel del reordenamiento de ROS en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el colangiocarcinoma, la importancia funcional de la desregulación de ROS en tumores sólidos sigue sin estudiarse en gran medida. Los objetivos de los investigadores son: (1) Caracterizar la frecuencia de la fusión del gen ROS, la sobreexpresión de la proteína ROS y las mutaciones del gen ROS en líneas celulares y tumores de pacientes con carcinoma hepatocelular, colorrectal, gástrico, de mama, de ovario, colangiocarcinoma y de pulmón de células no pequeñas. cáncer, (2) Identificar nuevas variantes del gen ROS en tumores sólidos humanos que albergan aberraciones de ROS utilizando la secuenciación de próxima generación (NGS), (3) Determinar la relevancia funcional de las nuevas variantes del gen ROS identificadas con NGS, (4) Caracterizar la sensibilidad de células con aberraciones de ROS funcionalmente relevantes usando inhibidores de tirosina quinasa de ROS. Las fusiones de ROS y la sobreexpresión de proteínas se examinarán en un panel de líneas celulares y tumores primarios mediante hibridación in situ con fluorescencia e inmunohistoquímica, respectivamente. Se aplicará secuenciación dirigida de próxima generación para identificar variantes de ROS en tipos de cáncer coincidentes que demuestren altos niveles de fusión de genes y sobreexpresión de proteínas. La caracterización funcional de las nuevas variantes de ROS se realizará silenciando (shRNA) y sobreexpresando las líneas celulares candidatas con las respectivas mutaciones/fusiones de ROS, y evaluando sus efectos sobre las funciones biológicas, incluida la proliferación celular, la migración, la invasión y la apoptosis, así como la sensibilidad contra las ROS. inhibidores de /ALK. Los investigadores anticipan que los hallazgos de este estudio mejorarán la comprensión de los investigadores de la señalización aberrante de ROS en un grupo ampliado de tipos de cáncer, y potencialmente identificarán un grupo más grande de pacientes con cáncer que se beneficiarán de la terapia dirigida a ROS.

Una mayor comprensión del papel del receptor de tirosina quinasa de ROS lo confirmará como un objetivo terapéutico en tumores sólidos humanos y, por lo tanto, ampliará la indicación de crizotinib y otros inhibidores duales de ALK/ROS. Además, dada la rareza del receptor de fusión de ROS tirosina quinasa en los cánceres informados, definir la epidemiología de las aberraciones de ROS en otros cánceres no informados que albergan la activación de la vía de ROS es esencial para diseñar adecuadamente futuros ensayos clínicos de inhibidores de ROS. La validación del receptor de tirosina quinasa de ROS también proporcionará un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento del cáncer y ampliará el papel de nuevos agentes dirigidos. Los hallazgos de este estudio ampliarán el conocimiento de los investigadores sobre las funciones oncogénicas de las ROS y la aplicación de inhibidores de ROS en un grupo extenso de tumores sólidos.