Klinisk relevans av ROS (V-ros UR2 Sarcoma Virus Onkogen Homolog) avvik i solide svulster

Endringer som involverer ROS-genet (v-ros UR2 sarkomvirus onkogen homolog 1) som mutasjoner, overekspresjon og genomorganiseringer har blitt implisert i karsinogenese og har vist seg å være et relevant mål for ALK-hemmere. Mens nye rapporter har vist rollen til ROS-omorganisering i ikke-småcellet lungekreft og kolangiokarsinom, forblir den funksjonelle betydningen av ROS-dysregulering i solide svulster stort sett ustudert. Etterforskernes mål er: (1) Å karakterisere frekvensen av ROS-genfusjon, ROS-proteinoverekspresjon og ROS-genmutasjoner i cellelinjer og svulster fra pasienter med hepatocellulært karsinom, kolorektalt, mage-, bryst-, ovarie-, kolangiokarsinom og ikke-småcellet lunge. kreft, (2) For å identifisere nye ROS-genvarianter i humane solide svulster som inneholder ROS-aberrasjoner ved bruk av neste generasjons sekvensering (NGS), (3) For å bestemme den funksjonelle relevansen til nye ROS-genvarianter identifisert med NGS, (4) For å karakterisere sensitiviteten av celler med funksjonelt relevante ROS-avvik ved bruk av ROS-tyrosinkinasehemmere. ROS-fusjoner og proteinoverekspresjon vil bli screenet i et panel av cellelinjer og primærtumorer ved bruk av henholdsvis Fluorescence In-situ Hybridization og immunhistokjemi. Målrettet neste generasjons sekvensering vil bli brukt for å identifisere ROS-varianter i matchende krefttyper som viser høye nivåer av genfusjon og proteinoveruttrykk. Funksjonell karakterisering av nye ROS-varianter vil bli utført ved å dempe (shRNA) og overuttrykke kandidatcellelinjer med de respektive ROS-mutasjonene/fusjonene, og evaluere deres effekter på biologiske funksjoner inkludert celleproliferasjon, migrasjon, invasjon og apoptose, samt sensitivitet mot ROS /ALK-hemmere. Etterforskerne forventer at funn fra denne studien vil forbedre etterforskernes forståelse av avvikende ROS-signalering i en utvidet gruppe krefttyper, og potensielt identifisere en større gruppe kreftpasienter som vil dra nytte av ROS-målrettet behandling.

Ytterligere innsikt i rollen til ROS-reseptortyrosinkinase vil bekrefte det som et terapeutisk mål i humane solide svulster og dermed utvide indikasjonen for crizotinib og andre doble ALK/ROS-hemmere. Gitt sjeldenheten til ROS-fusjonsreseptor-tyrosinkinase i rapporterte kreftformer, er det avgjørende å definere epidemiologien til ROS-avvik i andre urapporterte kreftformer som huser ROS-veiaktivering for riktig utforming av fremtidige kliniske studier av ROS-hemmere. Valideringen av ROS-reseptortyrosinkinase vil også gi et nytt terapeutisk mål i behandlingen av kreft og utvide rollen til nye målrettede midler. Funn fra denne studien vil fremme etterforskernes kunnskap om de onkogene funksjonene til ROS og bruken av ROS-hemmere i en utvidet gruppe solide svulster.