Motion og lavdosis Rapamycin hos ældre voksne med CAD: Hjerterehabilitering og Rapamycin hos ældre (CARE) forsøg (CARE)

Deltagere:

Pilotundersøgelse: Patienter, 60 år eller ældre, udvalgt til denne single-center open label pilotundersøgelse vil få samtykke til deltagelse ved påbegyndelse af CR efter PCI eller CABG. Vi vil tilmelde op til 18 patienter; ikke mere end 6 patienter vil modtage en dosis på et af de tre foreslåede niveauer: 0,5 mg, 1,0 mg og 2 mg daglig oral rapamycin i varigheden af ​​CR (typisk 12 uger). Vi vil udføre fysiske præstationstests for skrøbelighedsvurdering, kortform 12 for livskvalitet og test for SASP [(IL-6), matrix metalloproteinase (MMP) 3 og monocyt kemotaktisk protein (MCP) 1] og abdominal/ lårets subkutane fedtbiopsi til måling af adipocyt mitokondrielle DNA-kopiantal og for at kvantificere antallet af senescerende præadipocytter. ved baseline og ved afslutning af CR. Fastende lipidpanel vil blive udført ved baseline og ved afslutningen af ​​CR. Baseline fuldstændig blodtælling, lever- og nyrefunktioner vil blive udført. Disse tests vil blive gentaget efter 14 dage, 30 dage, 8 uger og ved afslutningen af ​​CR. Serumrapamycinniveauer vil blive målt efter 7, 14, 30 dage og ved afslutningen af ​​CR. Serumniveauerne af lægemidlet vil blive holdt under 6ng/ml. Hvis lægemiddelniveauerne viste sig at være højere, vil den næste lave dosis af medicinen blive ordineret. Deltagere med alvorlige bivirkninger (appendiks) fra medicinen vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Patienterne vil blive indskrevet i sæt af tre. Der skal gå 30 dages overvågning på alle tre fag, før der kan tilmeldes yderligere tre. De første tre patienter vil blive tildelt dosisniveauet på 0,5 mg. Hvis to patienter af disse tre har alvorlige bivirkninger, vil pilotundersøgelsen blive afsluttet. Hvis 1 ud af 3 patienter får en alvorlig bivirkning, vil vi indskrive yderligere tre forsøgspersoner på 0,5 mg-niveauet. Hvis disse tre ikke har nogen alvorlige hændelser, eller hvis der ikke var nogen hændelser i de første tre emner, vil vi fortsætte med at tilmelde tre emner på 1,0 mg-niveau. Ellers, hvis der er 2 eller flere alvorlige hændelser hos de 6 patienter, der er tildelt 0,5 mg, vil vi afslutte undersøgelsen. Vi vil fortsætte på samme måde med 1,0 mg-niveauet, før vi indskriver patienter til 2,0 mg-niveauet. Hvis vi observerer 2 alvorlige hændelser på 1,0 mg-niveauet, og kun 3 patienter er blevet indskrevet på 0,5 mg-niveauet, afslutter vi pilotprojektet ved at tilmelde 3 mere på 0,5 mg-niveauet. Tilsvarende, hvis vi observerer 2 alvorlige hændelser på 2,0 mg-niveau og kun har 3 forsøgspersoner (med 0 hændelser) på 1,0-niveau, vil vi tilmelde 3 mere på 1,0-niveau.

Randomiseret forsøg: Cardiac rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE) undersøgelsen er et prospektivt, randomiseret, fase 2 klinisk forsøg, der vil blive udført på Mayo Clinic, Rochester, MN. Puljen af ​​potentielle undersøgelsesdeltagere vil bestå af alle patienter 60 år eller ældre med CAD, som henvises til CR efter PCI eller CABG. For at minimere frafaldsraten indhenter vi samtykke i slutningen af ​​den første uges deltagelse i CR, da de fleste patienter, der stopper CR, gør det i den første uge. Samtykke indhentes af studiekoordinatoren.

Baseline vurdering:

Efter informeret samtykke vil der blive foretaget vurderinger af højde, vægt og blodtryk, og alle deltagere vil have et kemi 15-panel, fuldstændigt blodcelletal og et elektrokardiogram. Race og etnicitet vil blive selvrapporteret. Baseline demografiske, angiografiske og andre relevante kliniske og laboratoriedata vil blive indtastet prospektivt i en database.

Biokemiske parametre: De mekanismer, hvorigennem rapamycin hæmmer cellulær alderdom og forlænger levetiden, er stadig uklare. Med dette mål kunne en bedre forståelse af virkningerne af rapamycin på inflammation, mitokondrielt DNA-kopiantal, kvantificering af senescerende præadipocytter og forskellige biomarkører for aldring demonstreres. For at vurdere effekten af ​​CR vil vi vurdere disse parametre ved baseline og derefter ved afslutningen af ​​CR-programmet.

SASP: Proinflammatoriske biomarkører, IL-6, MMP 3 og MCP 1 vil blive undersøgt (ELISA).

Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til enten almindelig CR eller CR med tilsætning af 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg rapamycin. Den laveste dosis af rapamycin, der viser potentiale til at reducere SASP og/eller forbedre AAI i pilotforsøget, vil blive brugt.

Inklusionskriterier

1. Alder 60 år eller ældre
2. Patienter kvalificeret til CR.
3. Informeret skriftligt samtykke.

Eksklusionskriterier

1. Klasse III eller IV CHF.
2. Kreatinin > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13 %.
4. Enhver malignitet
5. Hæmatologisk lidelse, herunder trombocytopeni, leukopeni.
6. Ikke-kardial sygdom forventes at begrænse overlevelsen.
7. Kronisk leversygdom.
8. Mistænkt eller kendt graviditet.
9. Geografisk utilgængelige eller ude af stand til at vende tilbage til opfølgning.
10. Ude af stand til at forstå eller samarbejde med protokolkrav.

12. Efter organtransplantation eller med immunkompromitteret status 13. Tidligere slagtilfælde med handicap, svær Parkinsons sygdom 14. Demens 15. Post-CABG <3 måneder eller tegn på aktive sår eller sår. 16. Foregribe elektiv kirurgi i de 3 måneder efter indskrivning.