Träning och lågdos Rapamycin hos äldre vuxna med CAD: Hjärtrehabilitering och Rapamycin hos äldre (CARE) Trial (CARE)

Deltagare:

Pilotstudie: Patienter, 60 år eller äldre, som väljs ut för denna öppna pilotstudie med ett center kommer att godkännas för deltagande vid initiering av CR efter PCI eller CABG. Vi kommer att registrera upp till 18 patienter; inte fler än 6 patienter kommer att få en dos på en av de tre föreslagna nivåerna: 0,5 mg, 1,0 mg och 2 mg daglig oral rapamycin under CR (vanligtvis 12 veckor). Vi kommer att utföra fysiska prestationstester för skörhetsbedömning, kortform 12 för livskvalitet och tester för SASP [(IL-6), matrismetalloproteinas (MMP) 3 och monocytkemotaktisk protein (MCP) 1] och buk-/ lår subkutan fettbiopsi för mätning av adipocyt mitokondrie-DNA-kopiatal och för att kvantifiera antalet senescenta preadipocyter. vid baslinjen och vid slutet av CR. Fastande lipidpanel kommer att utföras vid baslinjen och vid slutförandet av CR. Fullständigt blodvärde, lever- och njurfunktioner vid baslinjen kommer att utföras. Dessa tester kommer att upprepas efter 14 dagar, 30 dagar, 8 veckor och vid slutförandet av CR. Nivåer av rapamycin i serum kommer att mätas efter 7, 14, 30 dagar och efter avslutad CR. Serumnivåerna av läkemedlet kommer att hållas under 6 ng/ml. Om läkemedelsnivåerna visar sig vara högre, kommer nästa låga dos av medicinen att ordineras. Deltagare med allvarliga biverkningar (appendix) från medicinerna kommer att dras ur studien.

Patienterna kommer att registreras i set om tre. Trettio dagars övervakning måste passera på alla tre ämnen innan ytterligare tre kan skrivas in. De tre första patienterna kommer att tilldelas dosnivån 0,5 mg. Om två patienter av dessa tre har allvarliga biverkningar kommer pilotstudien att avslutas. Om 1 av 3 patienter har en allvarlig biverkning kommer vi att registrera ytterligare tre patienter på 0,5 mg-nivån. Om dessa tre inte har några allvarliga händelser eller om det inte förekom några händelser i de tre första ämnena, kommer vi att fortsätta att registrera tre ämnen på 1,0 mg-nivån. Annars, om det finns 2 eller fler allvarliga händelser hos de 6 patienterna som tilldelats 0,5 mg, kommer vi att avsluta studien. Vi kommer att fortsätta på liknande sätt med 1,0 mg-nivån innan vi registrerar patienter till 2,0 mg-nivån. Om vi ​​observerar 2 allvarliga händelser på 1,0 mg-nivån och endast 3 patienter har registrerats på 0,5 mg-nivån, kommer vi att avsluta pilotprojektet genom att registrera ytterligare 3 på 0,5 mg-nivån. På liknande sätt, om vi observerar 2 allvarliga händelser på 2,0 mg-nivån och bara har 3 försökspersoner (med 0 händelser) på 1,0-nivån, kommer vi att registrera 3 till på 1,0-nivån.

Randomized Trial: Cardiac Rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE)-studien är en prospektiv, randomiserad, klinisk fas 2-studie som kommer att göras vid Mayo Clinic, Rochester, MN. Poolen av potentiella studiedeltagare kommer att bestå av alla patienter 60 år eller äldre med CAD som remitteras till CR efter PCI eller CABG. För att minimera bortfallet kommer vi att inhämta samtycke i slutet av första veckan av CR-deltagande, eftersom de flesta patienter som slutar med CR gör det under den första veckan. Samtycke erhålls av studiekoordinatorn.

Baslinjebedömning:

Efter informerat samtycke kommer bedömningar av längd, vikt och blodtryck att göras, och alla deltagare kommer att ha en kemi 15-panel, fullständigt blodcellsantal och ett elektrokardiogram. Ras och etnicitet kommer att rapporteras själv. Demografiska, angiografiska och andra relevanta kliniska data och laboratoriedata kommer att matas in prospektivt i en databas.

Biokemiska parametrar: Mekanismerna genom vilka rapamycin fördröjer cellulär senescens och förlänger livslängden är fortfarande oklara. Med detta syfte kunde en bättre förståelse av effekterna av rapamycin på inflammation, antal mitokondriella DNA-kopior, kvantifiering av senescenta preadipocyter och olika biomarkörer för åldrande demonstreras. För att bedöma effekten av CR kommer vi att bedöma dessa parametrar vid baslinjen och sedan vid slutförandet av CR-programmet.

SASP: Proinflammatoriska biomarkörer, IL-6, MMP 3 och MCP 1 kommer att studeras (ELISA).

Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till antingen vanlig CR eller CR med tillägg av 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg rapamycin. Den lägsta dosen av rapamycin som visar potential att minska SASP och/eller förbättra AAI i pilotstudien kommer att användas.

Inklusionskriterier

1. Ålder 60 år eller äldre
2. Patienter som är berättigade till CR.
3. Informerat skriftligt samtycke.

Exklusions kriterier

1. Klass III eller IV CHF.
2. Kreatinin > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13 %.
4. Någon malignitet
5. Hematologisk störning, inklusive trombocytopeni, leukopeni.
6. Icke-hjärtsjukdom förväntas begränsa överlevnaden.
7. Kronisk leversjukdom.
8. Misstänkt eller känd graviditet.
9. Geografiskt otillgänglig eller oförmögen att återvända för uppföljning.
10. Kan inte förstå eller samarbeta med protokollkrav.

12. Efter organtransplantation eller med nedsatt immunförsvar 13. Tidigare stroke med funktionshinder, svår Parkinsons sjukdom 14. Demens 15. Post-CABG <3 månader eller tecken på aktiva sår eller sår. 16. Förutse elektiv kirurgi inom 3 månader efter inskrivningen.