Übung und niedrig dosiertes Rapamycin bei älteren Erwachsenen mit CAD: Cardiac Rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE) Trial (CARE)

Teilnehmer:

Pilotstudie: Patienten ab 60 Jahren, die für diese einzelzentrische Open-Label-Pilotstudie ausgewählt wurden, erhalten die Zustimmung zur Teilnahme bei Beginn der CR nach PCI oder CABG. Wir werden bis zu 18 Patienten aufnehmen; nicht mehr als 6 Patienten erhalten eine Dosis in einer der drei vorgeschlagenen Konzentrationen: 0,5 mg, 1,0 mg und 2 mg täglich orales Rapamycin für die Dauer der CR (typischerweise 12 Wochen). Wir werden körperliche Leistungstests zur Beurteilung der Gebrechlichkeit, Kurzform 12 zur Lebensqualität und Tests auf SASP [(IL-6), Matrix-Metalloproteinase (MMP) 3 und Monozyten-chemotaktisches Protein (MCP) 1] und abdominale/ subkutane Fettbiopsie des Oberschenkels zur Messung der Kopienzahl der mitochondrialen Adipozyten-DNA und zur Quantifizierung der Anzahl der seneszenten Präadipozyten. zu Beginn und am Ende der CR. Das Fasten-Lipid-Panel wird zu Beginn und nach Abschluss der CR durchgeführt. Grundlinien-Vollblutbild, Leber- und Nierenfunktionen werden durchgeführt. Diese Tests werden nach 14 Tagen, 30 Tagen, 8 Wochen und nach Abschluss der CR wiederholt. Die Serumspiegel von Rapamycin werden nach 7, 14, 30 Tagen und nach Abschluss der CR gemessen. Die Serumspiegel des Medikaments werden unter 6ng/ml gehalten. Wenn die Arzneimittelspiegel höher sind, wird die nächstniedrigere Dosis des Medikaments verschrieben. Teilnehmer mit schwerwiegenden Nebenwirkungen (Anhang) der Medikamente werden aus der Studie genommen.

Die Patienten werden in Dreiergruppen aufgenommen. Alle drei Probanden müssen 30 Tage lang überwacht werden, bevor drei weitere aufgenommen werden können. Die ersten drei Patienten werden der Dosisstufe 0,5 mg zugeordnet. Wenn bei zwei dieser drei Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, wird die Pilotstudie abgebrochen. Wenn bei 1 von 3 Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftritt, werden wir drei weitere Probanden mit der 0,5-mg-Konzentration aufnehmen. Wenn bei diesen drei keine schwerwiegenden Ereignisse aufgetreten sind oder bei den ersten drei Probanden keine Ereignisse aufgetreten sind, werden wir mit der Aufnahme von drei Probanden auf der 1,0-mg-Ebene fortfahren. Andernfalls, wenn bei den 6 Patienten, denen 0,5 mg zugewiesen wurden, 2 oder mehr schwerwiegende Ereignisse auftreten, werden wir die Studie beenden. Wir werden mit der 1,0-mg-Konzentration ähnlich vorgehen, bevor wir Patienten für die 2,0-mg-Konzentration aufnehmen. Wenn wir 2 schwerwiegende Ereignisse auf der 1,0-mg-Ebene beobachten und nur 3 Patienten auf der 0,5-mg-Ebene aufgenommen wurden, beenden wir das Pilotprojekt, indem wir 3 weitere auf der 0,5-mg-Ebene aufnehmen. Wenn wir 2 schwerwiegende Ereignisse auf dem 2,0-mg-Niveau beobachten und nur 3 Probanden (mit 0 Ereignissen) auf dem 1,0-Niveau haben, werden wir 3 weitere auf dem 1,0-Niveau einschreiben.

Randomisierte Studie: Die Cardiac Rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE)-Studie ist eine prospektive, randomisierte klinische Phase-2-Studie, die an der Mayo Clinic, Rochester, MN, durchgeführt wird. Der Pool potenzieller Studienteilnehmer wird aus allen Patienten mit CAD ab 60 Jahren bestehen, die nach PCI oder CABG an das CR überwiesen werden. Um die Drop-out-Rate zu minimieren, werden wir am Ende der ersten Woche der CR-Teilnahme die Zustimmung einholen, da die meisten Patienten, die die CR abbrechen, dies in der ersten Woche tun. Die Zustimmung wird vom Studienkoordinator eingeholt.

Grundlegende Bewertung:

Nach Einverständniserklärung werden Größe, Gewicht und Blutdruck bestimmt, und alle Teilnehmer erhalten ein Chemie-15-Panel, ein vollständiges Blutbild und ein Elektrokardiogramm. Rasse und ethnische Zugehörigkeit werden selbst gemeldet. Demografische, angiografische und andere relevante klinische und Labordaten zu Studienbeginn werden prospektiv in eine Datenbank eingegeben.

Biochemische Parameter: Die Mechanismen, durch die Rapamycin die Zellalterung verzögert und die Lebensdauer verlängert, sind noch unklar. Mit diesem Ziel konnte ein besseres Verständnis der Wirkung von Rapamycin auf Entzündungen, mitochondriale DNA-Kopienzahl, Quantifizierung seneszenter Präadipozyten und verschiedener Biomarker des Alterns demonstriert werden. Um die Wirkung von CR zu beurteilen, werden wir diese Parameter zu Studienbeginn und dann nach Abschluss des CR-Programms bewerten.

SASP: Proinflammatorische Biomarker, IL-6, MMP 3 und MCP 1 werden untersucht (ELISA).

Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 entweder zu normaler CR oder zu CR mit der Zugabe von 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg Rapamycin randomisiert. Es wird die niedrigste Dosis von Rapamycin verwendet, die das Potenzial zur Reduzierung von SASP und/oder zur Verbesserung von AAI in der Pilotstudie zeigt.

Einschlusskriterien

1. Alter 60 Jahre oder älter
2. Patienten, die für CR geeignet sind.
3. Informierte schriftliche Zustimmung.

Ausschlusskriterien

1. Klasse III oder IV CHF.
2. Kreatinin > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13 %.
4. Jede Malignität
5. Hämatologische Störung, einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie.
6. Es wird erwartet, dass eine nicht kardiale Erkrankung das Überleben einschränkt.
7. Chronische Lebererkrankung.
8. Verdacht auf oder bekannte Schwangerschaft.
9. Geografisch unzugänglich oder nicht in der Lage, zur Nachverfolgung zurückzukehren.
10. Kann die Protokollanforderungen nicht verstehen oder kooperieren.

12. Post-Organtransplantation oder mit geschwächtem Immunsystem 13. Früherer Schlaganfall mit Behinderung, schwere Parkinson-Krankheit 14. Demenz 15. Post-CABG < 3 Monate oder Anzeichen aktiver Wunden oder Geschwüre. 16. Antizipation einer elektiven Operation in den 3 Monaten nach der Einschreibung.