Exercício e baixa dose de rapamicina em idosos com DAC: Reabilitação cardíaca e Rapamicina em idosos (CARE) Trial (CARE)

Participantes:

Estudo piloto: Pacientes com 60 anos ou mais, selecionados para este estudo piloto aberto de centro único serão consentidos para participação no início da RC após ICP ou CABG. Vamos inscrever até 18 pacientes; não mais do que 6 pacientes receberão uma dose em um dos três níveis propostos: 0,5 mg, 1,0 mg e 2 mg diários de rapamicina oral durante a RC (tipicamente 12 semanas). Faremos testes de desempenho físico para avaliação de fragilidade, short-form 12 para qualidade de vida e testes para SASP [(IL-6), metaloproteinase de matriz (MMP) 3 e proteína quimiotática de monócitos (MCP) 1] e abdominal/ biópsia adiposa subcutânea da coxa para medição do número de cópias do DNA mitocondrial dos adipócitos e para quantificar o número de pré-adipócitos senescentes. na linha de base e na conclusão do CR. O painel lipídico em jejum será realizado na linha de base e na conclusão do CR. Hemograma completo basal, funções hepáticas e renais serão realizados. Esses testes serão repetidos em 14 dias, 30 dias, 8 semanas e na conclusão do CR. Os níveis séricos de rapamicina serão medidos aos 7, 14, 30 dias e ao final da RC. Os níveis séricos da droga serão mantidos abaixo de 6ng/ml. Se os níveis do medicamento forem maiores, a próxima dose baixa do medicamento será prescrita. Os participantes com efeitos colaterais graves (apêndice) dos medicamentos serão retirados do estudo.

Os pacientes serão inscritos em conjuntos de três. Trinta dias de monitoramento devem passar em todos os três indivíduos antes que mais três possam ser inscritos. Os primeiros três pacientes serão designados para o nível de dose de 0,5 mg. Se dois desses três pacientes apresentarem eventos adversos graves, o estudo piloto será encerrado. Se 1 de 3 pacientes apresentar um evento adverso grave, inscreveremos mais três indivíduos no nível de 0,5 mg. Se esses três não tiverem eventos graves ou se não houver eventos nos três primeiros indivíduos, procederemos à inscrição de três indivíduos no nível de 1,0 mg. Caso contrário, se houver 2 ou mais eventos graves nos 6 pacientes designados para 0,5mg, encerraremos o estudo. Procederemos de maneira semelhante com o nível de 1,0 mg antes de inscrever os pacientes no nível de 2,0 mg. Se observarmos 2 eventos graves no nível de 1,0 mg e apenas 3 pacientes tiverem sido inscritos no nível de 0,5 mg, finalizaremos o piloto inscrevendo mais 3 no nível de 0,5 mg. Da mesma forma, se observarmos 2 eventos graves no nível de 2,0 mg e tivermos apenas 3 indivíduos (com 0 eventos) no nível 1,0, registraremos mais 3 no nível 1,0.

Ensaio randomizado: O estudo de reabilitação cardíaca e rapamicina em idosos (CARE) é um estudo clínico prospectivo, randomizado, de fase 2 que será realizado na Mayo Clinic, Rochester, MN. O pool de potenciais participantes do estudo consistirá em todos os pacientes com 60 anos ou mais com DAC encaminhados para CR após ICP ou CABG. Para minimizar a taxa de desistência, obteremos o consentimento no final da primeira semana de participação na RC, uma vez que a maioria dos pacientes que abandona a RC o faz na primeira semana. O consentimento será obtido pelo coordenador do estudo.

Avaliação de linha de base:

Após o consentimento informado, serão feitas avaliações de altura, peso e pressão arterial, e todos os participantes terão um painel de química 15, hemograma completo e um eletrocardiograma. A raça e a etnia serão autodeclaradas. Dados demográficos, angiográficos e outros dados clínicos e laboratoriais relevantes serão inseridos prospectivamente em um banco de dados.

Parâmetros bioquímicos: Os mecanismos pelos quais a rapamicina retarda a senescência celular e prolonga o tempo de vida ainda não estão claros. Com este objetivo, uma melhor compreensão dos efeitos da rapamicina na inflamação, número de cópias do DNA mitocondrial, quantificação de pré-adipócitos senescentes e diversos biomarcadores do envelhecimento podem ser demonstrados. Para avaliar o efeito do CR, avaliaremos esses parâmetros no início e depois na conclusão do programa de CR.

SASP: Serão estudados biomarcadores pró-inflamatórios, IL-6, MMP 3 e MCP 1 (ELISA).

Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para CR regular ou CR com a adição de 0,5mg/1,0mg/2,0mg de rapamicina. Será utilizada a menor dose de rapamicina que demonstre potencial para reduzir SASP e/ou melhorar AAI no ensaio piloto.

Critério de inclusão

1. Idade 60 anos ou mais
2. Pacientes elegíveis para CR.
3. Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

1. ICC classe III ou IV.
2. Creatinina > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13%.
4. Qualquer malignidade
5. Distúrbio hematológico, incluindo trombocitopenia, leucopenia.
6. Espera-se que a doença não cardíaca limite a sobrevida.
7. Doença hepática crônica.
8. Gravidez suspeita ou conhecida.
9. Geograficamente inacessível ou incapaz de retornar para acompanhamento.
10. Incapaz de entender ou cooperar com os requisitos do protocolo.

12. Pós-transplante de órgão ou com estado imunocomprometido 13. AVC anterior com incapacidade, doença de Parkinson grave 14. Demência 15. Pós-CABG <3 meses ou qualquer evidência de feridas ou úlceras ativas. 16. Antecipação de cirurgia eletiva nos 3 meses seguintes à inscrição.