Oefening en een lage dosis rapamycine bij oudere volwassenen met CAD: Cardiale revalidatie en Rapamycine bij ouderen (CARE) Trial (CARE)

Deelnemers:

Pilotstudie: patiënten van 60 jaar of ouder die zijn geselecteerd voor deze single-center open-label pilotstudie krijgen toestemming voor deelname bij aanvang van CR na PCI of CABG. We zullen maximaal 18 patiënten inschrijven; niet meer dan 6 patiënten krijgen een dosis van een van de drie voorgestelde niveaus: 0,5 mg, 1,0 mg en 2 mg dagelijks oraal rapamycine voor de duur van CR (doorgaans 12 weken). We zullen fysieke prestatietests uitvoeren voor beoordeling van kwetsbaarheid, short-form 12 voor kwaliteit van leven, en tests voor SASP [(IL-6), matrix metalloproteinase (MMP) 3 en monocyt chemotactic protein (MCP) 1], en abdominale/ subcutane vetbiopsie van de dij voor het meten van het aantal kopieën van mitochondriaal DNA van adipocyten en om het aantal senescente preadipocyten te kwantificeren. bij baseline en aan het einde van CR. Nuchtere lipidenpanel zal worden uitgevoerd bij baseline en bij voltooiing van CR. Basislijn volledig bloedbeeld, lever- en nierfuncties zullen worden uitgevoerd. Deze tests worden herhaald na 14 dagen, 30 dagen, 8 weken en na voltooiing van CR. Serum-rapamycinespiegels worden gemeten na 7, 14, 30 dagen en na voltooiing van CR. De serumspiegels van het geneesmiddel worden onder de 6 ng/ml gehouden. Als de medicijnniveaus hoger blijken te zijn, zal de volgende lage dosis van het medicijn worden voorgeschreven. Deelnemers met ernstige bijwerkingen (appendix) van de medicijnen zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken.

Patiënten worden ingeschreven in sets van drie. Dertig dagen monitoring moeten alle drie de proefpersonen passeren voordat er nog drie kunnen worden ingeschreven. De eerste drie patiënten zullen worden toegewezen aan het dosisniveau van 0,5 mg. Als twee van die drie patiënten ernstige bijwerkingen hebben, wordt de pilotstudie stopgezet. Als 1 op de 3 patiënten een ernstige bijwerking heeft, zullen we nog drie proefpersonen inschrijven op het niveau van 0,5 mg. Als die drie geen ernstige voorvallen hebben of als er geen voorvallen waren bij de eerste drie proefpersonen, gaan we over tot het inschrijven van drie proefpersonen op het niveau van 1,0 mg. Anders zullen we de studie beëindigen als er 2 of meer ernstige gebeurtenissen zijn bij de 6 patiënten die aan 0,5 mg zijn toegewezen. We zullen op dezelfde manier doorgaan met het niveau van 1,0 mg voordat we patiënten inschrijven voor het niveau van 2,0 mg. Als we 2 ernstige gebeurtenissen waarnemen op het niveau van 1,0 mg en slechts 3 patiënten zijn ingeschreven op het niveau van 0,5 mg, beëindigen we de pilot door nog 3 patiënten in te schrijven op het niveau van 0,5 mg. Evenzo, als we 2 ernstige gebeurtenissen waarnemen op het 2,0 mg-niveau en slechts 3 proefpersonen (met 0 gebeurtenissen) op het 1.0-niveau, zullen we er nog 3 inschrijven op het 1.0-niveau.

Gerandomiseerde studie: De Cardiac Rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE) studie is een prospectieve, gerandomiseerde, fase 2 klinische studie die zal worden uitgevoerd bij Mayo Clinic, Rochester, MN. De pool van potentiële studiedeelnemers zal bestaan ​​uit alle patiënten van 60 jaar of ouder met CHZ die naar de CR zijn verwezen na PCI of CABG. Om de uitval te minimaliseren, vragen we toestemming aan het einde van de eerste week van CR-deelname, aangezien de meeste patiënten die CR stoppen, dit in de eerste week doen. Toestemming wordt verkregen door de studiecoördinator.

Basislijnbeoordeling:

Na geïnformeerde toestemming worden lengte, gewicht en bloeddruk beoordeeld en krijgen alle deelnemers een chemie 15-panel, een compleet aantal bloedcellen en een elektrocardiogram. Ras en etniciteit worden zelf gerapporteerd. Baseline demografische, angiografische en andere relevante klinische en laboratoriumgegevens zullen prospectief in een database worden ingevoerd.

Biochemische parameters: de mechanismen waardoor rapamycine cellulaire veroudering vertraagt ​​en de levensduur verlengt, zijn nog onduidelijk. Met dit doel zou een beter begrip van de effecten van rapamycine op ontsteking, het aantal mitochondriale DNA-kopieën, kwantificering van senescente preadipocyten en diverse biomarkers van veroudering kunnen worden aangetoond. Om het effect van CR te beoordelen, zullen we deze parameters beoordelen bij aanvang en vervolgens bij de voltooiing van het CR-programma.

SASP: Proinflammatoire biomarkers, IL-6, MMP 3 en MCP 1 zullen bestudeerd worden (ELISA).

Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel reguliere CR, ofwel CR met toevoeging van 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg rapamycine. De laagste dosis rapamycine die potentieel aantoont om SASP te verminderen en/of AAI te verbeteren in de pilotproef zal worden gebruikt.

Inclusiecriteria

1. Leeftijd 60 jaar of ouder
2. Patiënten die in aanmerking komen voor CR.
3. Geïnformeerde schriftelijke toestemming.

Uitsluitingscriteria

1. Klasse III of IV CHF.
2. Creatinine > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13%.
4. Elke maligniteit
5. Hematologische aandoening, waaronder trombocytopenie, leukopenie.
6. Niet-cardiale ziekte zal naar verwachting de overleving beperken.
7. Chronische leverziekte.
8. Vermoedelijke of bekende zwangerschap.
9. Geografisch onbereikbaar of niet in staat om terug te keren voor opvolging.
10. Kan protocolvereisten niet begrijpen of eraan meewerken.

12. Na orgaantransplantatie of met immuungecompromitteerde status 13. Eerdere beroerte met handicap, ernstige ziekte van Parkinson 14. Dementie 15. Post-CABG <3 maanden of tekenen van actieve wonden of zweren. 16. Anticiperen op electieve chirurgie in de 3 maanden na inschrijving.