Trening og lavdose Rapamycin hos eldre voksne med CAD: Hjerterehabilitering og Rapamycin hos eldre (CARE)-forsøk (CARE)

Deltakere:

Pilotstudie: Pasienter, 60 år eller eldre, valgt for denne åpne enkeltpilotstudien vil få samtykke til deltakelse ved oppstart av CR etter PCI eller CABG. Vi vil melde inn opptil 18 pasienter; ikke mer enn 6 pasienter vil motta en dose på ett av de tre foreslåtte nivåene: 0,5 mg, 1,0 mg og 2 mg daglig oral rapamycin for varigheten av CR (vanligvis 12 uker). Vi vil utføre fysiske ytelsestester for skrøpelighetsvurdering, kortform 12 for livskvalitet og tester for SASP [(IL-6), matrisemetalloproteinase (MMP) 3 og monocyttkjemotaktisk protein (MCP) 1], og abdominal/ lår subkutan fettbiopsi for måling av adipocytt mitokondrielt DNA kopiantall og for å kvantifisere antall senescent preadipocytter. ved baseline og ved avslutningen av CR. Fastende lipidpanel vil bli utført ved baseline og ved fullføring av CR. Baseline fullstendig blodtelling, lever- og nyrefunksjoner vil bli utført. Disse testene vil bli gjentatt etter 14 dager, 30 dager, 8 uker og ved fullføring av CR. Serumrapamycinnivåer vil bli målt etter 7, 14, 30 dager og ved fullføring av CR. Serumnivåene av legemidlet vil holdes under 6ng/ml. Hvis medikamentnivåene ble funnet å være høyere, vil neste lave dose av medisinen bli foreskrevet. Deltakere med alvorlige bivirkninger (vedlegg) fra medisinene vil bli trukket fra studien.

Pasienter vil bli registrert i sett på tre. Tretti dager med overvåking må passere på alle tre fagene før ytterligere tre kan bli påmeldt. De tre første pasientene vil bli tildelt dosenivået på 0,5 mg. Hvis to pasienter av disse tre har alvorlige bivirkninger, vil pilotstudien bli avsluttet. Hvis 1 av 3 pasienter har en alvorlig bivirkning, vil vi registrere ytterligere tre forsøkspersoner på 0,5 mg-nivået. Hvis disse tre ikke har noen alvorlige hendelser, eller hvis det ikke var noen hendelser i de tre første fagene, vil vi fortsette å registrere tre fag på 1,0 mg-nivået. Ellers, hvis det er 2 eller flere alvorlige hendelser hos de 6 pasientene som er tildelt 0,5 mg, vil vi avslutte studien. Vi vil fortsette på samme måte med 1,0 mg-nivået før vi registrerer pasienter til 2,0 mg-nivået. Hvis vi observerer 2 alvorlige hendelser på 1,0 mg-nivået og bare 3 pasienter har blitt registrert på 0,5 mg-nivået, vil vi avslutte piloten med å registrere 3 til på 0,5 mg-nivået. Tilsvarende, hvis vi observerer 2 alvorlige hendelser på 2,0 mg-nivå og bare har 3 forsøkspersoner (med 0 hendelser) på 1,0-nivå, vil vi registrere 3 til på 1,0-nivå.

Randomisert studie: Cardiac Rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE) studien er en prospektiv, randomisert, fase 2 klinisk studie som vil bli utført ved Mayo Clinic, Rochester, MN. Poolen av potensielle studiedeltakere vil bestå av alle pasienter 60 år eller eldre med CAD som henvises til CR etter PCI eller CABG. For å minimere frafallet vil vi innhente samtykke ved slutten av første uke med CR-deltakelse, siden de fleste pasienter som slutter med CR gjør det i løpet av den første uken. Samtykke innhentes av studiekoordinator.

Grunnlinjevurdering:

Etter informert samtykke vil det bli gjort vurderinger av høyde, vekt og blodtrykk, og alle deltakerne vil ha et kjemi 15-panel, fullstendig blodcelletall og et elektrokardiogram. Rase og etnisitet vil bli selvrapportert. Baseline demografiske, angiografiske og andre relevante kliniske og laboratoriedata vil bli lagt inn prospektivt i en database.

Biokjemiske parametere: Mekanismene som rapamycin forsinker cellulær senescens og forlenger levetiden er fortsatt uklare. Med dette målet kan en bedre forståelse av effekten av rapamycin på betennelse, mitokondrielt DNA-kopinummer, kvantifisering av senescent preadipocytter og ulike biomarkører for aldring demonstreres. For å vurdere effekten av CR, vil vi vurdere disse parameterne ved baseline og deretter ved fullføring av CR-programmet.

SASP: Proinflammatoriske biomarkører, IL-6, MMP 3 og MCP 1 vil bli studert (ELISA).

Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 til enten vanlig CR, eller CR med tillegg av 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg rapamycin. Den laveste dosen av rapamycin som viser potensial til å redusere SASP og/eller forbedre AAI i pilotstudien vil bli brukt.

Inklusjonskriterier

1. Alder 60 år eller eldre
2. Pasienter som er kvalifisert for CR.
3. Informert skriftlig samtykke.

Eksklusjonskriterier

1. Klasse III eller IV CHF.
2. Kreatinin > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13 %.
4. Enhver malignitet
5. Hematologisk lidelse, inkludert trombocytopeni, leukopeni.
6. Ikke-kardial sykdom forventes å begrense overlevelsen.
7. Kronisk leversykdom.
8. Mistenkt eller kjent graviditet.
9. Geografisk utilgjengelig eller ute av stand til å returnere for oppfølging.
10. Kan ikke forstå eller samarbeide med protokollkrav.

12. Etter organtransplantasjon eller med immunkompromittert status 13. Tidligere hjerneslag med funksjonshemming, alvorlig Parkinsons sykdom 14. Demens 15. Post-CABG <3 måneder eller tegn på aktive sår eller sår. 16. Forutse elektiv kirurgi i 3 måneder etter innmelding.