Esercizio e rapamicina a basso dosaggio negli anziani con CAD: riabilitazione cardiaca e rapamicina negli anziani (CARE) Trial (CARE)

Partecipanti:

Studio pilota: i pazienti, di età pari o superiore a 60 anni, selezionati per questo studio pilota in aperto a centro singolo saranno acconsentiti alla partecipazione all'inizio della CR dopo PCI o CABG. Arruolaremo fino a 18 pazienti; non più di 6 pazienti riceveranno una dose a uno dei tre livelli proposti: 0,5 mg, 1,0 mg e 2 mg al giorno di rapamicina orale per la durata della CR (tipicamente 12 settimane). Effettueremo test delle prestazioni fisiche per la valutazione della fragilità, forma abbreviata 12 per la qualità della vita e test per SASP [(IL-6), metalloproteinasi della matrice (MMP) 3 e proteina chemiotattica dei monociti (MCP) 1] e addominali/ biopsia adiposa sottocutanea della coscia per la misurazione del numero di copie del DNA mitocondriale degli adipociti e per quantificare il numero di preadipociti senescenti. al basale e alla conclusione della CR. Il pannello lipidico a digiuno verrà eseguito al basale e al completamento della CR. Verranno eseguiti l'emocromo completo di base, le funzioni epatiche e renali. Questi test verranno ripetuti a 14 giorni, 30 giorni, 8 settimane e al completamento della CR. I livelli sierici di rapamicina saranno misurati a 7, 14, 30 giorni e al completamento della CR. I livelli sierici del farmaco saranno mantenuti al di sotto di 6 ng/ml. Se i livelli del farmaco risultano essere più alti, verrà prescritta la successiva dose bassa del farmaco. I partecipanti con gravi effetti collaterali (appendice) dai farmaci saranno ritirati dallo studio.

I pazienti saranno arruolati in gruppi di tre. Trenta giorni di monitoraggio devono passare su tutti e tre i soggetti prima che altri tre possano essere arruolati. I primi tre pazienti saranno assegnati al livello di dose di 0,5 mg. Se due di questi tre pazienti presentano eventi avversi gravi, lo studio pilota verrà interrotto. Se 1 paziente su 3 presenta un evento avverso grave, arruoleremo altri tre soggetti al livello di 0,5 mg. Se questi tre non hanno eventi gravi o se non ci sono stati eventi nei primi tre soggetti, procederemo ad arruolare tre soggetti al livello di 1,0 mg. Altrimenti, se ci sono 2 o più eventi gravi nei 6 pazienti assegnati a 0,5 mg, termineremo lo studio. Procederemo allo stesso modo con il livello di 1,0 mg prima di arruolare i pazienti al livello di 2,0 mg. Se osserviamo 2 eventi gravi al livello di 1,0 mg e solo 3 pazienti sono stati arruolati al livello di 0,5 mg, termineremo il pilota arruolando altri 3 pazienti al livello di 0,5 mg. Allo stesso modo, se osserviamo 2 eventi gravi al livello 2.0 mg e abbiamo solo 3 soggetti (con 0 eventi) al livello 1.0, ne arruoleremo altri 3 al livello 1.0.

Studio randomizzato: lo studio CARE (Riabilitazione cardiaca e rapamicina negli anziani) è uno studio clinico prospettico, randomizzato, di fase 2 che verrà condotto presso la Mayo Clinic, Rochester, MN. Il pool di potenziali partecipanti allo studio sarà composto da tutti i pazienti di età pari o superiore a 60 anni con CAD che vengono indirizzati alla CR dopo PCI o CABG. Per ridurre al minimo il tasso di abbandono, otterremo il consenso alla fine della prima settimana di partecipazione alla CR, poiché la maggior parte dei pazienti che abbandonano la CR lo fa nella prima settimana. Il consenso sarà ottenuto dal coordinatore dello studio.

Valutazione di base:

Dopo il consenso informato, verranno effettuate valutazioni di altezza, peso e pressione sanguigna e tutti i partecipanti avranno un pannello di chimica 15, conteggio completo delle cellule del sangue e un elettrocardiogramma. La razza e l'etnia saranno autodichiarate. I dati demografici, angiografici e altri dati clinici e di laboratorio rilevanti al basale verranno inseriti prospetticamente in un database.

Parametri biochimici: i meccanismi attraverso i quali la rapamicina ritarda la senescenza cellulare e prolunga la durata della vita non sono ancora chiari. Con questo obiettivo, potrebbe essere dimostrata una migliore comprensione degli effetti della rapamicina sull'infiammazione, sul numero di copie del DNA mitocondriale, sulla quantificazione dei preadipociti senescenti e su diversi biomarcatori dell'invecchiamento. Per valutare l'effetto della CR, valuteremo questi parametri al basale e poi al completamento del programma di CR.

SASP: Saranno studiati (ELISA) biomarcatori proinfiammatori, IL-6, MMP 3 e MCP 1.

I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a CR regolare o CR con l'aggiunta di 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg di rapamicina. Verrà utilizzata la dose più bassa di rapamicina che dimostra il potenziale per ridurre il SASP e/o migliorare l'AAI nello studio pilota.

Criterio di inclusione

1. Età 60 anni o più
2. Pazienti eleggibili per CR.
3. Consenso scritto informato.

Criteri di esclusione

1. Classe III o IV CHF.
2. Creatinina > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13%.
4. Qualsiasi malignità
5. Disturbi ematologici, tra cui trombocitopenia, leucopenia.
6. Malattia non cardiaca che dovrebbe limitare la sopravvivenza.
7. Malattia epatica cronica.
8. Gravidanza sospetta o accertata.
9. Geograficamente inaccessibile o impossibilitato a tornare per il follow-up.
10. Incapace di comprendere o collaborare con i requisiti del protocollo.

12. Post trapianto di organi o con stato di immunocompromissione 13. Precedente ictus con disabilità, malattia di Parkinson grave 14. Demenza 15. Post-CABG <3 mesi o qualsiasi evidenza di ferite o ulcere attive. 16.Anticipare l'intervento chirurgico elettivo nei 3 mesi successivi all'arruolamento.