Cvičení a nízké dávky rapamycinu u starších dospělých s CAD: Zkouška srdeční rehabilitace a rapamycin u starších (CARE) (CARE)

Účastníci:

Pilotní studie: Pacienti ve věku 60 let nebo starší, vybraní do této jednocentrové otevřené pilotní studie, budou souhlasit s účastí při zahájení CR po PCI nebo CABG. Zapíšeme až 18 pacientů; ne více než 6 pacientů dostane dávku v jedné ze tří navrhovaných úrovní: 0,5 mg, 1,0 mg a 2 mg denně perorálně rapamycin po dobu trvání CR (typicky 12 týdnů). Provedeme testy fyzické výkonnosti pro hodnocení křehkosti, short-form 12 pro kvalitu života a testy na SASP [(IL-6), matrix metaloproteinázu (MMP) 3 a monocytový chemotaktický protein (MCP) 1] a abdominální/ subkutánní adipózní biopsie stehna pro měření počtu kopií mitochondriální DNA adipocytů a pro kvantifikaci počtu senescentních preadipocytů. na základní linii a na závěr ČR. Lipidový panel nalačno bude proveden na začátku a po dokončení CR. Bude proveden základní krevní obraz, funkce jater a ledvin. Tyto testy se budou opakovat po 14 dnech, 30 dnech, 8 týdnech a při ukončení CR. Hladiny rapamycinu v séru budou měřeny po 7, 14, 30 dnech a po dokončení CR. Sérové ​​hladiny léku budou udržovány pod 6 ng/ml. Pokud byly zjištěny vyšší hladiny léku, bude předepsána další nízká dávka léku. Účastníci se závažnými vedlejšími účinky (příloha) léků budou ze studie vyřazeni.

Pacienti budou zařazeni do sad po třech. Třicet dní sledování musí projít všemi třemi subjekty, než mohou být zapsány další tři. Prvním třem pacientům bude přiřazena hladina dávky 0,5 mg. Pokud dva pacienti z těchto tří mají závažné nežádoucí účinky, bude pilotní studie ukončena. Pokud má 1 ze 3 pacientů závažnou nežádoucí příhodu, zařadíme další tři subjekty s hladinou 0,5 mg. Pokud tito tři nemají žádné závažné příhody nebo pokud se žádné příhody nevyskytly u prvních tří subjektů, pak přistoupíme k zápisu tří subjektů na úrovni 1,0 mg. V opačném případě, pokud se vyskytnou 2 nebo více závažných příhod u 6 pacientů přiřazených k 0,5 mg, studii ukončíme. Podobně budeme postupovat s hladinou 1,0 mg před zařazením pacientů na hladinu 2,0 mg. Pokud pozorujeme 2 závažné příhody na hladině 1,0 mg a pouze 3 pacienti byli zařazeni na hladinu 0,5 mg, dokončíme pilotní zkoušku zařazením dalších 3 na hladinu 0,5 mg. Podobně, pokud pozorujeme 2 závažné události na úrovni 2,0 mg a máme pouze 3 subjekty (s 0 událostmi) na úrovni 1,0, zapíšeme 3 další na úrovni 1,0.

Randomizovaná studie: Studie Cardiac Rehabilitation And Rapamycin in Elderly (CARE) je prospektivní randomizovaná klinická studie fáze 2, která bude provedena na Mayo Clinic, Rochester, MN. Skupina potenciálních účastníků studie se bude skládat ze všech pacientů ve věku 60 let nebo starších s ICHS, kteří jsou odesláni do ČR po PCI nebo CABG. Abychom minimalizovali míru předčasného ukončení, získáme souhlas na konci prvního týdne účasti v CR, protože většina pacientů, kteří ukončí CR, tak činí v prvním týdnu. Souhlas získá koordinátor studie.

Základní hodnocení:

Po informovaném souhlasu budou provedena hodnocení výšky, hmotnosti a krevního tlaku a všichni účastníci budou mít panel chemie 15, kompletní počet krvinek a elektrokardiogram. Rasa a etnická příslušnost se budou hlásit sami. Základní demografické, angiografické a další relevantní klinické a laboratorní údaje budou prospektivně vloženy do databáze.

Biochemické parametry: Mechanismy, kterými rapamycin zpomaluje stárnutí buněk a prodlužují délku života, jsou stále nejasné. S tímto cílem by bylo možné prokázat lepší pochopení účinků rapamycinu na zánět, počet kopií mitochondriální DNA, kvantifikaci senescentních preadipocytů a různé biomarkery stárnutí. Pro posouzení efektu CR posoudíme tyto parametry na začátku a poté při dokončení programu CR.

SASP: Budou studovány prozánětlivé biomarkery, IL-6, MMP 3 a MCP 1 (ELISA).

Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 buď k běžné CR, nebo CR s přidáním rapamycinu v dávce 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg. V pilotní studii bude použita nejnižší dávka rapamycinu, která prokáže potenciál snížit SASP a/nebo zlepšit AAI.

Kritéria pro zařazení

1. Věk 60 let nebo starší
2. Pacienti způsobilí pro CR.
3. Informovaný písemný souhlas.

Kritéria vyloučení

1. Třída III nebo IV CHF.
2. Kreatinin > 2,0 mg/dl.
3. HbAlc > 13 %.
4. Jakákoli malignita
5. Hematologické poruchy, včetně trombocytopenie, leukopenie.
6. Očekává se, že nekardiální onemocnění omezí přežití.
7. Chronické onemocnění jater.
8. Podezřelé nebo známé těhotenství.
9. Geograficky nedostupné nebo neschopné se vrátit za účelem sledování.
10. Nelze porozumět požadavkům protokolu nebo s nimi spolupracovat.

12. Po transplantaci orgánu nebo se stavem oslabené imunity 13. Předchozí cévní mozková příhoda s postižením, závažná Parkinsonova choroba 14. Demence 15. Po CABG < 3 měsíce nebo jakýkoli důkaz aktivních ran nebo vředů. 16. Předvídání plánované operace do 3 měsíců po zařazení.