Ejercicio y dosis bajas de rapamicina en adultos mayores con CAD: Ensayo de rehabilitación cardíaca y rapamicina en ancianos (CARE) (CARE)

Participantes:

Estudio piloto: Los pacientes, de 60 años o más, seleccionados para este estudio piloto abierto de un solo centro recibirán su consentimiento para participar al inicio de la RC después de PCI o CABG. Inscribiremos hasta 18 pacientes; no más de 6 pacientes recibirán una dosis en uno de los tres niveles propuestos: 0,5 mg, 1,0 mg y 2 mg diarios de rapamicina oral durante la duración de la RC (típicamente 12 semanas). Realizaremos pruebas de rendimiento físico para la evaluación de la fragilidad, forma abreviada 12 para la calidad de vida y pruebas de SASP [(IL-6), metaloproteinasa de matriz (MMP) 3 y proteína quimiotáctica de monocitos (MCP) 1] y abdominal/ Biopsia adiposa subcutánea del muslo para medir el número de copias de ADN mitocondrial del adipocito y para cuantificar el número de preadipocitos senescentes. al inicio y al final de la RC. El panel de lípidos en ayunas se realizará al inicio y al finalizar la CR. Se realizará un hemograma completo basal, funciones hepáticas y renales. Estas pruebas se repetirán a los 14 días, 30 días, 8 semanas y al finalizar CR. Los niveles de rapamicina en suero se medirán a los 7, 14, 30 días y al finalizar la CR. Los niveles séricos del fármaco se mantendrán por debajo de 6 ng/ml. Si se determina que los niveles del fármaco son más altos, se recetará la siguiente dosis baja del medicamento. Los participantes con efectos secundarios graves (apéndice) de los medicamentos serán retirados del estudio.

Los pacientes se inscribirán en grupos de tres. Treinta días de seguimiento deben pasar en los tres sujetos antes de que se puedan inscribir tres más. Los tres primeros pacientes serán asignados al nivel de dosis de 0,5 mg. Si dos pacientes de esos tres tienen eventos adversos graves, el estudio piloto se dará por terminado. Si 1 de 3 pacientes tiene un evento adverso grave, inscribiremos a tres sujetos más en el nivel de 0,5 mg. Si esos tres no tienen eventos graves o si no hubo eventos en los primeros tres sujetos, procederemos a inscribir a tres sujetos en el nivel de 1,0 mg. De lo contrario, si hay 2 o más eventos graves en los 6 pacientes asignados a 0,5 mg, daremos por terminado el estudio. Procederemos de manera similar con el nivel de 1,0 mg antes de inscribir a los pacientes en el nivel de 2,0 mg. Si observamos 2 eventos graves en el nivel de 1,0 mg y solo se inscribieron 3 pacientes en el nivel de 0,5 mg, finalizaremos el piloto inscribiendo 3 más en el nivel de 0,5 mg. Del mismo modo, si observamos 2 eventos graves en el nivel de 2,0 mg y solo tenemos 3 sujetos (con 0 eventos) en el nivel 1,0, enrolaremos 3 más en el nivel 1,0.

Ensayo aleatorizado: El estudio de rehabilitación cardíaca y rapamicina en ancianos (CARE) es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, de fase 2 que se realizará en Mayo Clinic, Rochester, MN. El grupo de participantes potenciales del estudio consistirá en todos los pacientes de 60 años o más con CAD que sean remitidos a CR después de PCI o CABG. Para minimizar la tasa de abandono, obtendremos el consentimiento al final de la primera semana de participación en CR, ya que la mayoría de los pacientes que abandonan CR lo hacen en la primera semana. Se obtendrá el consentimiento del coordinador del estudio.

Evaluación de referencia:

Luego del consentimiento informado, se realizarán evaluaciones de altura, peso y presión arterial, y a todos los participantes se les realizará un panel de química 15, hemograma completo y un electrocardiograma. La raza y el origen étnico serán autoinformados. Los datos demográficos, angiográficos y otros datos clínicos y de laboratorio relevantes de referencia se ingresarán prospectivamente en una base de datos.

Parámetros bioquímicos: los mecanismos a través de los cuales la rapamicina retarda la senescencia celular y prolonga la vida aún no están claros. Con este objetivo, se podría demostrar una mejor comprensión de los efectos de la rapamicina sobre la inflamación, el número de copias de ADN mitocondrial, la cuantificación de preadipocitos senescentes y diversos biomarcadores del envejecimiento. Para evaluar el efecto de CR, evaluaremos estos parámetros al inicio y luego al finalizar el programa CR.

SASP: Se estudiarán biomarcadores proinflamatorios, IL-6, MMP 3 y MCP 1 (ELISA).

Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a CR regular o CR con la adición de 0,5 mg/1,0 mg/2,0 mg de rapamicina. Se utilizará la dosis más baja de rapamicina que demuestre potencial para reducir SASP y/o mejorar AAI en el ensayo piloto.

Criterios de inclusión

1. Edad 60 años o más
2. Pacientes elegibles para CR.
3. Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

1. ICC clase III o IV.
2. Creatinina > 2,0 mg/dl.
3. HbA1c > 13%.
4. Cualquier malignidad
5. Trastorno hematológico, incluyendo trombocitopenia, leucopenia.
6. Se espera que la enfermedad no cardiaca limite la supervivencia.
7. Enfermedad cronica del higado.
8. Embarazo sospechado o conocido.
9. Geográficamente inaccesible o incapaz de regresar para el seguimiento.
10. Incapaz de entender o cooperar con los requisitos del protocolo.

12. Postrasplante de órganos o con estado inmunocomprometido 13. Accidente cerebrovascular previo con discapacidad, enfermedad de Parkinson grave 14. demencia 15. Post-CABG <3 meses o cualquier evidencia de heridas o úlceras activas. 16.Anticipar cirugía electiva en los 3 meses posteriores a la inscripción.