Klinisk resultatundersøgelse for dysferlinopati (Jain COS)

Dysferlinopati repræsenterer en sjælden gruppe af muskeldystrofier, der udgør en særlig udfordring for definitionen af ​​naturhistorie og "prøveberedskab". I de tidlige dage efter kloningen af ​​dysferlin-genet beskrev flere artikler den kliniske fænotype over tid af indsamlinger af patienter, der førte til anerkendelsen af ​​"kerne"-fænotyperne af Miyoshi Myopati (MM), LGMD2B og den sjældnere distale myopati med anterior tibial. involvering. De fleste af disse artikler omhandlede indavlede populationer med et begrænset antal mutationer repræsenteret. Efterfølgende undersøgelser har rapporteret et større antal patienter med udavlede mutationer og udvidet det kliniske spektrum til at omfatte debut så ung som tidlig barndom og så sent som alderdom, med en stor gruppe patienter, hos hvem en klar forskel i deres mønster af muskelinvolvering i Miyoshi eller LGMD var ikke muligt, med involvering af både den proksimale og distale muskulatur hos de fleste patienter, især efterhånden som sygdommen skrider frem. En begrænsning af alle disse undersøgelser er imidlertid, at med få undtagelser, igen hovedsageligt i indavlede grupper, præsenteres langtidsopfølgningsdata ikke, og data om klinisk progression indsamles på forskellige måder, hvilket gør præcise sammenligninger mellem deres konklusioner vanskelige. Ikke desto mindre er undersøgelserne overordnet enige om, at dysferlinopati er en kronisk fremadskridende tilstand, nogle gange med perioder, hvor der er et plateau i muskelfunktionen, med varierende alder ved kørestolsafhængighed og sandsynligvis en lav risiko for hjerte- og åndedrætskomplikationer sammenlignet med andre typer muskeldystrofi. . Spændende forslag fra disse publikationer, som kræver mere systematisk undersøgelse, omfatter definitionen af ​​et særligt godt niveau af sportslige dygtighed før symptomernes begyndelse og beskrivelsen af ​​en subakut indtræden med muskelsmerter og hævelse, begge funktioner, hvis de bedre forstås, som potentielt kunne hjælpe i vores forståelse af sygdommens patogenese.

For nylig har to endnu ikke-publicerede undersøgelser behandlet emnet med at kortlægge dysferlinopatiens naturlige historie mere systematisk. I en undersøgelse af 9 genetisk bekræftede LGMD2B- og MM-patienter undersøgt over 18 måneder, fandt Isabel Illa og kolleger et signifikant fald i muskelstyrke i et sæt muskelgrupper målt ved manuel muskeltestning og i knæfleksion målt ved kvantitativ muskeltestning, ledsaget af ved en påviselig forringelse af MR-billeddannelse i biceps femori og tibialis posterior. Maggie Walter og kolleger vurderede det naturlige sygdomsforløb og effektiviteten af ​​deflazacort-behandling hos 25 patienter (mellem 25 og 63 år) med genetisk bekræftet dysferlinopati i et dobbeltblindt, cross-over-forsøg. I løbet af det første år af undersøgelsen vurderede de det naturlige sygdomsforløb i 6-måneders intervaller, evaluerede MRC-score, kvantitativ styrkemåling ved håndholdt dynamometri (Citec, Groningen, Holland) og momentmåling (M3 diagnosesystem, Fa . Schnell, Tyskland), Neuromuscular Symptoms Score (NSS), Timed Function Tests (rejse op fra liggende og siddende stilling, klatre 4 trapper, løbe 10m), Vignos Scale, Hammersmith Motor Ability Score og Global Assessment CGI Scale, livskvalitet SF -36 skala og laboratorieparametre (natrium, kalium, kreatinin, urinstof, GOT, GPT, gamma-GT, CK, blodtal, ESR, CRP). Medicin (placebo eller deflazacort i et cross-over-design) blev først startet i studiets 2. år. Alle patienter viste et fald i muskelstyrke over et år, hvilket afspejlede sig i de udførte tests.

Det er betryggende, at vi ud fra disse data kan konkludere, at det er sandsynligt, at der vil være ændringer, der kan påvises med tiden i dysferlinopati, som kan informere udformningen af ​​fremtidige kliniske forsøg, men de optimale målinger mangler endnu at blive defineret og kortlagt i en meget større gruppe af dysferlinopatipatienter, der repræsenterer hele det kliniske spektrum af denne forskelligartede sygdomsgruppe. Hvis man ekstrapolerer fra kravene til undersøgelser af andre typer muskeldystrofier, herunder regulatoriske råd om etablering af pivotale forsøg med behandlinger af disse lidelser, vil disse mål skulle omfatte ikke kun mål for muskelstyrke, men også af funktion og en vis grad af patientrapporteret resultater. De upublicerede resultater af Isabel Illa og kolleger, samt en anden lille undersøgelse af MR i dysferlinopati, viser også et vist håb for brugen af ​​MR som et mål for ændring i muskel over tid, hvilket kan være anvendeligt som et resultatmål. Hidtil er muskel-MR blevet set mere som et værktøj til at afgrænse mønstret af involverede muskler end til at overvåge forandringer - brugen af ​​MR til at overvåge sygdomsprogression på en ikke-invasiv måde tiltrækker dog en del aktuel interesse, selvom mere undersøgelse er nødvendig, især med hensyn til funktionelle korrelater og patientrelevans.

Hyppigheden af ​​dysferlinopati giver en yderligere udfordring til indsamlingen af ​​naturhistoriske data. Den relative hyppighed af forskellige former for muskeldystrofi afhænger i et vist omfang af den undersøgte population. Dysferlinopati ser ud til at være en mere almindelig årsag til LGMD i sydeuropæiske befolkninger end i nordeuropæiske. Grundlæggermutationer findes kun i nogle få små samfund. Der er næppe tvivl om, at dysferlinopati er underdiagnosticeret, og faktisk er den kliniske diagnostiske proces, hvorved dysferlinopati diagnosticeres, også variabel. De fleste laboratorier er stadig afhængige af forslaget om diagnosen ved muskelimmuncytokemi eller (mere pålideligt) immunblotting. Nogle laboratorier udfører proteintestning på monocytter som en alternativ screeningsmetode. Guldstandarden for diagnose af dysferlinopati er imidlertid blevet til DNA-testning, hvor sekventering udføres i et lille antal kommercielle laboratorier samt en række diagnostiske laboratorier i Europa og USA. Jain Foundation (www.jain-foundation.org) kan hjælpe med at guide dem, der er usikre på deres diagnose, gennem processen med at få en genetisk analyse. Kontakt venligst Sarah Shira på Jain Foundation for hjælp til diagnosticering på +1 425 882 1492

Med perspektivet af forskellige tilgange til terapi i dysferlinopati skal en klarere definition af sygdommens naturlige historie og afgrænsningen af ​​passende resultatmål for kliniske forsøg prioriteres. Den nuværende protokol bygger på eksisterende nationale og internationale netværk for at samle en kritisk masse for at løse følgende specifikke mål:

1. At definere den naturlige historie af dysferlinopatier med hensyn til alder og arten af ​​debut, progression og tilstedeværelse af komplikationer.
2. At bestemme de mest egnede og robuste udfaldsmål til evaluering af sygdomsprogression hos patienter med dysferlinopati på forskellige stadier af sygdommen.
3. At evaluere om hjertemanifestationer er klinisk signifikante hos patienter med dysferlinopati.
4. At undersøge, om natrium-MR kunne være nyttig til at identificere muskelskader på skeletmuskulatur hos patienter med dysferlinopati