Badanie wyników klinicznych dysferlinopatii (Jain COS)

Dysferlinopatia reprezentuje rzadką grupę dystrofii mięśniowych, stanowiącą szczególne wyzwanie dla zdefiniowania historii naturalnej i „gotowości do próby”. We wczesnych dniach po sklonowaniu genu dysferliny kilka artykułów opisywało fenotyp kliniczny w czasie kolekcji pacjentów, co doprowadziło do rozpoznania „rdzeniowych” fenotypów miopatii Miyoshi (MM), LGMD2B i rzadszej miopatii dystalnej z przednią częścią kości piszczelowej uwikłanie. Większość z tych prac dotyczyła populacji wsobnych z ograniczoną liczbą reprezentowanych mutacji. Późniejsze badania wykazały większą liczbę pacjentów z mutacjami niewsobnymi i rozszerzyły spektrum kliniczne, aby obejmowało początek we wczesnym dzieciństwie i późną starość, z dużą grupą pacjentów, u których wyraźne rozróżnienie we wzorcu zaangażowania mięśni w Miyoshi lub LGMD nie było możliwe, z zajęciem zarówno mięśni proksymalnych, jak i dystalnych u większości pacjentów, zwłaszcza w miarę postępu choroby. Ograniczeniem wszystkich tych badań jest jednak to, że z nielicznymi wyjątkami, ponownie głównie w grupach wsobnych, nie przedstawiono długoterminowych danych uzupełniających, a dane dotyczące postępu klinicznego są gromadzone na różne sposoby, co utrudnia precyzyjne porównania między ich wnioskami. Niemniej jednak, ogólnie rzecz biorąc, badania są zgodne co do tego, że dysferlinopatia jest przewlekle postępującą chorobą, czasami z okresami, w których występuje plateau funkcji mięśni, z różnym wiekiem przy uzależnieniu od wózka inwalidzkiego i prawdopodobnie niskim ryzykiem powikłań sercowych i oddechowych w porównaniu z innymi rodzajami dystrofii mięśniowej . Intrygujące sugestie z tych publikacji, które wymagają bardziej systematycznych badań, obejmują definicję szczególnie dobrego poziomu wydolności sportowej przed wystąpieniem objawów oraz opis podostrego początku z bólem i obrzękiem mięśni, obie cechy, jeśli zostaną lepiej zrozumiane, mogą potencjalnie pomóc w naszym rozumieniu patogenezy choroby.

Ostatnio dwa nieopublikowane jeszcze badania dotyczyły bardziej systematycznego tworzenia wykresów naturalnej historii dysferlinopatii. W badaniu 9 genetycznie potwierdzonych pacjentów z LGMD2B i MM, badanym przez 18 miesięcy, Isabel Illa i współpracownicy stwierdzili znaczny spadek siły mięśni w zestawie grup mięśni mierzonych za pomocą manualnych testów mięśni oraz w zgięciu kolana mierzonym za pomocą ilościowych testów mięśni, któremu towarzyszyło przez wykrywalne pogorszenie w obrazowaniu MRI mięśnia dwugłowego uda i piszczelowego tylnego. Maggie Walter i współpracownicy ocenili naturalny przebieg choroby i skuteczność leczenia deflazakortem u 25 pacjentów (w wieku od 25 do 63 lat) z genetycznie potwierdzoną dysferlinopatią w podwójnie ślepej próbie krzyżowej. W pierwszym roku badań oceniali naturalny przebieg choroby w odstępach 6-miesięcznych, oceniając wyniki MRC, ilościowy pomiar siły za pomocą ręcznej dynamometrii (Citec, Groningen, Holandia) oraz pomiar momentu obrotowego (system diagnostyczny M3, Fa . Schnell, Niemcy), Skala objawów nerwowo-mięśniowych (NSS), Testy funkcji czasowych (wstawanie z pozycji leżącej i siedzącej, wchodzenie po 4 schodach, bieganie 10 m), Skala Vignosa, Skala zdolności motorycznych Hammersmitha oraz Skala oceny globalnej CGI, jakość życia SF -36 skala i parametry laboratoryjne (sód, potas, kreatynina, mocznik, GOT, GPT, gamma-GT, CK, morfologia krwi, OB, CRP). Leki (placebo lub deflazakort w układzie krzyżowym) rozpoczęto dopiero w 2. roku badania. Wszyscy pacjenci wykazywali spadek siły mięśniowej w ciągu roku, co znalazło odzwierciedlenie w wykonanych badaniach.

Pocieszające jest to, że na podstawie tych danych możemy wywnioskować, że prawdopodobne jest, że z czasem w dysferlinopatii pojawią się wykrywalne zmiany, które mogłyby wpłynąć na projekt przyszłych badań klinicznych, ale optymalne pomiary nie zostały jeszcze zdefiniowane i zmapowane w znacznie większej grupie pacjentów z dysferlinopatią reprezentujących całe spektrum kliniczne tej zróżnicowanej grupy chorób. Ekstrapolując wymagania dotyczące badań nad innymi typami dystrofii mięśniowych, w tym porady regulacyjne dotyczące ustanowienia kluczowych prób terapii w tych zaburzeniach, środki te musiałyby obejmować nie tylko pomiary siły mięśni, ale także funkcji i pewnego stopnia zgłaszanego przez pacjentów wyniki. Niepublikowane wyniki Isabel Illa i współpracowników, a także inne małe badanie MRI w dysferlinopatii, również dają nadzieję na wykorzystanie MRI jako miary zmian w mięśniach w czasie, które mogą być stosowane jako miara wyniku. Do tej pory rezonans magnetyczny mięśni był postrzegany bardziej jako narzędzie do określania wzorca zaangażowanych mięśni niż do monitorowania zmian - wykorzystanie rezonansu magnetycznego do monitorowania postępu choroby w sposób nieinwazyjny cieszy się obecnie dużym zainteresowaniem, choć bardziej potrzebne są badania, zwłaszcza w odniesieniu do korelatów funkcjonalnych i znaczenia dla pacjenta.

Częstotliwość dysferlinopatii stanowi kolejne wyzwanie dla gromadzenia danych historii naturalnej. Względna częstość różnych postaci dystrofii mięśniowej zależy w pewnym stopniu od badanej populacji. Wydaje się, że dysferlinopatia jest częstszą przyczyną LGMD w populacjach Europy Południowej niż w Europie Północnej. Mutacje założycielskie istnieją tylko w kilku małych społecznościach. Nie ma wątpliwości, że dysferlinopatia jest niedodiagnozowana i w rzeczywistości kliniczny proces diagnostyczny, za pomocą którego diagnozuje się dysferlinopatię, jest również zmienny. Większość laboratoriów nadal opiera się na sugestii diagnozy za pomocą immunocytochemii mięśni lub (bardziej niezawodnie) immunoblottingu. Niektóre laboratoria przeprowadzają badania białek na monocytach jako alternatywną metodologię badań przesiewowych. Złotym standardem w diagnostyce dysferlinopatii stały się jednak testy DNA z sekwencjonowaniem przeprowadzanym w niewielkiej liczbie laboratoriów komercyjnych, jak również w szeregu laboratoriów diagnostycznych w Europie i USA. Fundacja Jain (www.jain-foundation.org) może pomóc tym, którzy nie są pewni swojej diagnozy, przez proces uzyskiwania analizy genetycznej. Skontaktuj się z Sarah Shira z Fundacji Jain, aby uzyskać pomoc w diagnozie pod numerem +1 425 882 1492

Biorąc pod uwagę różne podejścia do terapii dysferlinopatii, należy nadać priorytet jaśniejszemu zdefiniowaniu naturalnego przebiegu choroby i nakreśleniu odpowiednich mierników wyników badań klinicznych. Obecny protokół opiera się na istniejących sieciach krajowych i międzynarodowych, aby zgromadzić masę krytyczną w celu osiągnięcia następujących konkretnych celów:

1. Zdefiniowanie historii naturalnej dysferlinopatii w odniesieniu do wieku i charakteru początku, progresji i obecności powikłań.
2. Określenie najbardziej odpowiednich i solidnych miar wyników oceny postępu choroby u pacjentów z dysferlinopatią w różnych stadiach choroby.
3. Ocena, czy objawy sercowe są klinicznie istotne u pacjentów z dysferlinopatią.
4. Zbadanie, czy MRI sodu może być przydatne do identyfikacji uszkodzeń mięśni szkieletowych pacjentów z dysferlinopatią