Klinisk resultatstudie för dysferlinopati (Jain COS)

Dysferlinopati representerar en sällsynt grupp av muskeldystrofier, vilket utgör en särskild utmaning för definitionen av naturhistoria och "försöksberedskap". Under de första dagarna efter kloningen av dysferlin-genen beskrev flera artiklar den kliniska fenotypen över tid av samlingar av patienter som ledde till erkännandet av "kärn"-fenotyperna av Miyoshi Myopathy (MM), LGMD2B och den mer sällsynta distala myopatin med anterior tibial. medverkan. De flesta av dessa artiklar handlade om inavlade populationer med ett begränsat antal mutationer representerade. Efterföljande studier har rapporterat ett större antal patienter med utavlade mutationer och utökat det kliniska spektrumet till att inkludera debut så ung som tidig barndom och så sent som ålderdom, med en stor grupp patienter hos vilka en tydlig skillnad i deras mönster av muskelinblandning i Miyoshi eller LGMD var inte möjligt, med involvering av både den proximala och distala muskulaturen hos de flesta patienter, särskilt när sjukdomen fortskrider. En begränsning av alla dessa studier är dock att med få undantag, återigen främst i inavlade grupper, presenteras inte långtidsuppföljningsdata och data om klinisk progression samlas in på olika sätt vilket gör det svårt att göra exakta jämförelser mellan deras slutsatser. Icke desto mindre är studierna överens om att dysferlinopati är ett kroniskt progressivt tillstånd ibland med perioder där det finns en platåing av muskelfunktion, med varierande ålder vid rullstolsberoende och troligen en låg risk för hjärt- och andningskomplikationer jämfört med andra typer av muskeldystrofi . Spännande förslag från dessa publikationer som kräver mer systematiska studier inkluderar definitionen av en särskilt god nivå av idrottsförmåga innan symtomdebuten och beskrivningen av en subakut debut med muskelsmärta och svullnad, båda egenskaperna, om de bättre förstås, som potentiellt skulle kunna hjälpa i vår förståelse av sjukdomens patogenes.

Nyligen har två ännu opublicerade studier behandlat ämnet att kartlägga dysferlinopatins naturhistoria mer systematiskt. I en studie av 9 genetiskt bekräftade LGMD2B- och MM-patienter som studerats under 18 månader, fann Isabel Illa och kollegor en signifikant minskning av muskelstyrka i en uppsättning muskelgrupper mätt med manuell muskeltestning, och i knäböjning mätt med kvantitativ muskeltestning, åtföljd av genom en detekterbar försämring på MRT-avbildning i biceps femori och tibialis posterior. Maggie Walter och kollegor bedömde det naturliga sjukdomsförloppet och effekten av deflazacortbehandling hos 25 patienter (mellan 25 och 63 år) med genetiskt bekräftad dysferlinopati i en dubbelblind, cross-over-studie. Under det första året av studien utvärderade de det naturliga sjukdomsförloppet i 6-månadersintervaller, utvärderade MRC-poäng, kvantitativ styrkamätning med handhållen dynamometri (Citec, Groningen, Nederländerna) och vridmomentmätning (M3 diagnossystem, Fa . Schnell, Tyskland), Neuromuscular Symptoms Score (NSS), Timed Function Tests (resning från liggande och sittande position, klättra fyra trappor, springa 10m), Vignos Scale, Hammersmith Motor Ability Score och Global Assessment CGI Scale, livskvalitet SF -36 skala och laboratorieparametrar (natrium, kalium, kreatinin, urea, GOT, GPT, gamma-GT, CK, blodtal, ESR, CRP). Medicinering (placebo eller deflazacort i en cross-over-design) påbörjades först under det andra året av studien. Alla patienter visade en minskning av muskelstyrkan under ett år, vilket återspeglades i de utförda testerna.

Det är betryggande att vi utifrån dessa data kan dra slutsatsen att det är troligt att det kommer att finnas förändringar som kan upptäckas med tiden i dysferlinopati som skulle kunna informera utformningen av framtida kliniska prövningar, men de optimala mätningarna har ännu inte definierats och kartlagts i en mycket större grupp av dysferlinopatipatienter som representerar hela det kliniska spektrumet av denna olika sjukdomsgrupp. Om man extrapolerar från kraven för studier av andra typer av muskeldystrofier, inklusive regulatoriska råd för att etablera pivotala prövningar av terapier för dessa sjukdomar, skulle dessa mått behöva inkludera inte bara mått på muskelstyrka utan också på funktion och viss grad av patientrapporterad resultat. De opublicerade resultaten av Isabel Illa och kollegor, såväl som en annan liten studie av MRT vid dysferlinopati, visar också ett visst hopp om användningen av MRT som ett mått på förändring i muskler över tid, vilket kan vara tillämpbart som ett resultatmått. Hittills har muskel-MR mer setts som ett verktyg för att avgränsa mönstret av involverade muskler än för att övervaka förändringar - användningen av MR för att övervaka sjukdomsprogression på ett icke-invasivt sätt lockar dock stort intresse, även om mer studier behövs särskilt med avseende på funktionella korrelat och patientrelevans.

Frekvensen av dysferlinopati ger en ytterligare utmaning för insamlingen av naturhistoriska data. Den relativa frekvensen av olika former av muskeldystrofi beror till viss del på den studerade populationen. Dysferlinopati verkar vara en vanligare orsak till LGMD i sydeuropeiska populationer än i nordeuropeiska. Grundarmutationer finns endast i ett fåtal små samhällen. Det råder föga tvivel om att dysferlinopati är underdiagnostiserad och i själva verket är den kliniska diagnostiska processen genom vilken dysferlinopati diagnostiseras också varierande. De flesta laboratorier förlitar sig fortfarande på förslaget om diagnos genom muskelimmuncytokemi eller (mer tillförlitligt) immunblotting. Vissa laboratorier utför proteintester på monocyter som en alternativ screeningmetod. Guldstandarden för diagnos av dysferlinopati har dock blivit DNA-testning, med sekvensering utförd i ett litet antal kommersiella laboratorier samt en serie diagnostiska laboratorier i Europa och USA. Jain Foundation (www.jain-foundation.org) kan hjälpa dem som är osäkra på sin diagnos genom processen att få en genetisk analys. Kontakta Sarah Shira på Jain Foundation för hjälp med diagnos på +1 425 882 1492

Med perspektivet av olika tillvägagångssätt för terapi vid dysferlinopati behöver en tydligare definition av sjukdomens naturliga historia och avgränsningen av lämpliga resultatmått för kliniska prövningar prioriteras. Det nuvarande protokollet bygger på befintliga nationella och internationella nätverk för att samla en kritisk massa för att möta följande specifika mål:

1. Att definiera den naturliga historien för dysferlinopatier med avseende på ålder och art av debut, progression och förekomst av komplikationer.
2. Att bestämma de mest lämpliga och robusta utfallsmåtten för utvärdering av sjukdomsprogression hos patienter med dysferlinopati i olika stadier av sjukdomen.
3. Att utvärdera om hjärtmanifestationer är kliniskt signifikanta hos patienter med dysferlinopati.
4. Att undersöka om natrium-MR kan vara användbart för att identifiera muskelskador på skelettmuskulaturen hos patienter med dysferlinopati